Estudio de fase Ib de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) en cáncer de pulmón no pequeño oligometastásico (NSCLC) con inhibición de punto de control inmunitario dual

Criterios de inclusión:

• Participantes con NSCLC en estadio IV confirmado histológica o citológicamente que no son susceptibles de cirugía curativa o radiación
• Los participantes pueden haber recibido quimioterapia previa o no haber recibido quimioterapia
• Los participantes deben tener tumores que carezcan de la mutación sensibilizante de EGFR (p. deleción del exón 19 o exón 21 L858R) o reordenamiento de ALK. Si un participante tiene histología escamosa, no se requieren pruebas de EGFR y ALK.
• Sin tratamiento previo con inmunoterapia contra el cáncer, incluidos, entre otros, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-ligando de muerte celular programada 2 anti-(PD-L2), excluyendo vacunas terapéuticas contra el cáncer.
• Los participantes tendrán 6 o menos sitios extracraneales, que pueden recibir SBRT de forma segura entre 30 y 50 Gy en 5 fracciones. Un sitio puede tener múltiples lesiones tumorales siempre que el volumen tumoral bruto (GTV) del sitio sea de 8 cm o menos y pueda cubrirse en un campo SBRT aceptable determinado por el PI. Toda enfermedad macroscópica debe ser susceptible de tratamiento con SBRT, según lo permitan las limitaciones del tejido normal. Los participantes no habrán recibido ninguna radioterapia previa que se superponga significativamente al sitio del tumor que se va a tratar.
• Los participantes deben tener una enfermedad evaluable, tal como se define en RECIST 1.1.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en el momento de la inscripción
• Esperanza de vida > 12 semanas
• El participante está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Los participantes con lesiones metastásicas en el cerebro tratadas pueden inscribirse después de completar la radiocirugía estereotáctica (pueden inscribirse 14 días después del tratamiento) o la radiación de todo el cerebro (pueden inscribirse 14 días después del tratamiento) y deben estar sin corticosteroides durante 14 días antes del comienzo de SBRT.

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 por mm^3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los participantes con síndrome de Gilbert confirmado, a quienes se les permitirá consultar con su médico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso ALT y AST deben ser ≤ 5 x ULN
  • Creatinina sérica <1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional
• La participante femenina en edad fértil debe tener un embarazo negativo en orina o suero antes de recibir el primer tratamiento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo, 2 métodos anticonceptivos efectivos, ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. . Las participantes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante > 1 año.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con > Intervalo de 1 año desde la última menstruación, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
• El participante debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Inscripción previa en el presente estudio
• Histología mixta de cáncer de pulmón de células pequeñas y variante sarcomatoide de NSCLC
• Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Participantes con compresión de la médula espinal no tratada. Los participantes con compresión de la médula espinal pueden inscribirse si están estables después de completar la cirugía (pueden inscribirse 14 días después de la cirugía) o radiación (pueden inscribirse 14 días después de la radiación) y deben estar sin corticosteroides durante al menos 14 días antes del comienzo de SBRT.
• Participantes con metástasis cerebral no tratada. Los participantes con lesiones metastásicas en el cerebro pueden inscribirse después de completar la radiocirugía estereotáctica o la radiación de todo el cerebro (pueden inscribirse 14 días después de la radiación y deben estar sin corticosteroides durante al menos 14 días antes del inicio de la SBRT.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab o un inhibidor anti-CTLA4, incluido tremelimumab
• Participantes con una mutación de EGFR conocida como diana o un reordenamiento de ALK

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años
  • Adenocarcinoma de próstata no metastásico o cáncer de vejiga superficial no invasivo tratado
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ)
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Recibo de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤ 14 días de registro
• Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms. La anomalía debe confirmarse en 3 ECG.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab

Son excepciones a este criterio las siguientes:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular).
• Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

• Enfermedad autoinmune activa o conocida que ha requerido tratamiento sistémico inmunosupresor en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Participantes con vitíligo o alopecia,
  • La enfermedad de Graves,
  • Hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto),
  • Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico (en los últimos 2 años)

  • Participantes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta

    • Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
    • Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
    • Infección activa, incluyendo tuberculosis (evaluación clínica), hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, anticuerpos VIH 1 o 2 positivos). El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los participantes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
    • Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
    • Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los participantes, si están inscritos, no deben recibir vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
    • Cualquier afección o enfermedad intercurrente no controlada que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación de la PI o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada , angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir AA por durvalumab o tremelimumab, o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
    • Sujetos con convulsiones no controladas.
    • Mujeres participantes que están embarazadas o en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab y tremelimumab o 90 días después de la última dosis de durvalumab monoterapia
    • Antecedentes de hipersensibilidad a IP o agentes de comparación
    • Historial de neumonitis médicamente diagnosticada o enfermedad pulmonar intersticial