A sztereotaktikus testsugárterápia (SBRT) Ib fázisú vizsgálata oligometasztatikus, nem kisméretű tüdőrákban (NSCLC) kettős immunellenőrző pont gátlással

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedők, akik nem alkalmasak gyógyító műtétre vagy besugárzásra
• Előfordulhat, hogy a résztvevők korábban kemoterápiában részesültek, vagy korábban még nem részesültek kemoterápiában
• A résztvevőknek olyan daganatokkal kell rendelkezniük, amelyekből hiányzik az érzékenyítő EGFR mutáció (pl. exon 19 deléció vagy exon 21 L858R) vagy ALK átrendeződés. Ha egy résztvevő laphámszövettel rendelkezik, akkor EGFR és ALK vizsgálat nem szükséges.
• Nincs előzetes kezelés rák immunterápiával, beleértve, de nem kizárólagosan, egyéb anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-programozott sejthalál ligand 2 anti- (PD-L2) antitesteket, kivéve terápiás rákellenes vakcinák.
• A résztvevőknek 6 vagy kevesebb extracranialis helyük lesz, amelyek biztonságosan fogadhatnak 30-50 Gy közötti SBRT-t 5 frakcióban. Egy helyen több daganatos elváltozás is lehet, mindaddig, amíg a hely bruttó tumortérfogata (GTV) 8 cm vagy kevesebb, és a PI által meghatározott elfogadható SBRT mezőben lefedhető. Minden súlyos betegségnek alkalmasnak kell lennie SBRT-kezelésre, a normál szöveti korlátoknak megfelelően. A résztvevők korábban nem részesültek olyan sugárkezelésben, amely jelentősen átfedte volna a kezelendő daganat helyét.
• A résztvevőknek értékelhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint.
• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 a beiratkozáskor
• Várható élettartam > 12 hét
• A résztvevő hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• A kezelt agyi metasztatikus elváltozásokkal rendelkező résztvevőket a sztereotaxiás sugársebészet (14 nappal a kezelés után) vagy a teljes agy besugárzása (14 nappal a kezelés után) befejezése után lehet beiratkozni, és az SBRT megkezdése előtt 14 napig nem kell szedniük a kortikoszteroidokat.

• Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500/mm^3)
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L (>100 000/mm^3)
  • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő résztvevőkre, akiket orvosukkal egyeztetve engedélyeznek.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben az ALT és AST értékének ≤ 5 x ULN-nek kell lennie
  • A szérum kreatininszint <1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY kreatinin-clearance (CrCl) ≥30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × intézményi ULN
• A fogamzóképes korú női résztvevőnek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie az első vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek hajlandónak kell lenniük 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására, 2 hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására, műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig. . Fogamzóképes korú résztvevők azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akik 1 évnél hosszabb ideig nem menstruáltak.

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 évesnél fiatalabb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás által kiváltott peteeltávolításon esett át az utolsó menstruációval több mint 1 éve, és kemoterápia által kiváltott menopauza volt, 1 év az utolsó menstruáció óta, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
• A résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik)
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
• Vegyes kissejtes tüdőrák és szarkomatoid variáns NSCLC szövettan
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem daganatos betegségek esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belüli (a vizsgáló által meghatározott) sebészeti beavatkozás.
• Kezeletlen gerincvelő-kompresszióban szenvedő résztvevők. A gerincvelő-kompresszióban szenvedő résztvevők akkor vehetők fel, ha stabilak a műtét (14 nappal a műtét után) vagy a sugárkezelés (14 nappal a besugárzás után) befejezése után, és az SBRT kezdete előtt legalább 14 napig nem kell szedniük a kortikoszteroidokat.
• Kezeletlen agyi áttéttel rendelkező résztvevők. Az agyban áttétes léziókkal rendelkező résztvevőket a sztereotaxiás sugársebészet vagy az egész agy besugárzása után lehet bevonni (a besugárzás után 14 nappal jelentkezhetnek, és az SBRT kezdete előtt legalább 14 napig nem kell szedniük a kortikoszteroidokat).
• Bármilyen korábbi kezelés PD1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot vagy egy anti-CTLA4 gátlót, beleértve a tremelimumabot
• Ismert célozható EGFR mutációval vagy ALK átrendeződéssel rendelkező résztvevők

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, aktív betegség nélkül, ≥2 év
  • Nem áttétes prosztata adenokarcinóma vagy kezelt felületes, nem invazív hólyagrák
  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül (pl. méhnyakrák in situ)
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
• A rákellenes terápia utolsó adagjának átvétele (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) ≤ regisztrációtól számított 14 nap
• A pulzusszámmal korrigált átlagos QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) ≥470 ms. A rendellenességet 3 EKG-n kell megerősíteni.
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül

A következők kivételek e kritérium alól:

• Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció).
• Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
• Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)

• Aktív vagy ismert autoimmun betegség, amely immunszuppresszív szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedők,
  • Grave-betegség,
  • Pajzsmirigy alulműködés (pl. Hashimoto-szindróma után),
  • Szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör (az elmúlt 2 évben)

  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek

    • Aktív primer immunhiány anamnézisében
    • Allogén szervátültetés története
    • Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés), a hepatitis B-t, a hepatitis C-t vagy a humán immunhiány vírust (HIV, pozitív HIV 1 vagy 2 antitestek). Az aktív hepatitis B vírust (HBV) az ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény határozza meg. Azok a résztvevők, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS).
    • Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
    • Élő, legyengített oltás beérkezése az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A résztvevők, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és az utolsó IP-dózis után 30 napig.
    • Bármilyen állapot vagy kontrollálatlan interkurrens betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná az IP értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését, ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást , instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a durvalumab vagy tremelimumab által okozott nemkívánatos események kialakulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
    • Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok.
    • Női résztvevők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy nemzőképes férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab és tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig vagy a durvalumab utolsó adagja után 90 napig monoterápia.
    • Az anamnézisben szereplő túlérzékenység IP-vel vagy összehasonlító szerekkel szemben
    • Orvosilag diagnosztizált tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség anamnézisében