Fas Ib-studie av stereootaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT) vid oligometastatisk icke-små lungcancer (NSCLC) med dubbel immunkontrollpunkthämning

Inklusionskriterier:

• Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftad stadium IV NSCLC som inte är mottagliga för botande kirurgi eller strålning
• Deltagarna kan ha fått kemoterapi tidigare eller vara kemoterapinaiva
• Deltagarna måste ha tumörer som saknar sensibiliserande EGFR-mutation (t. exon 19 deletion eller exon 21 L858R) eller ALK omarrangemang. Om en deltagare har skivepitelhistologi krävs inte EGFR- och ALK-testning.
• Ingen tidigare behandling med cancerimmunterapi inklusive, men inte begränsat till, andra anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 och anti-programmerad celldödsligand 2 anti-(PD-L2) antikroppar, exklusive terapeutiska anticancervacciner.
• Deltagarna kommer att ha 6 eller färre extrakraniella platser, som säkert kan ta emot SBRT mellan 30 - 50 Gy i 5 fraktioner. Ett ställe kan ha flera tumörlesioner inom sig så länge som platsens bruttotumörvolym (GTV) är 8 cm eller mindre och kan täckas i ett acceptabelt SBRT-fält som bestäms av PI. All allvarlig sjukdom måste vara mottaglig för behandling med SBRT, som tillåts enligt normala vävnadsbegränsningar. Deltagarna kommer inte att ha haft någon tidigare strålbehandling som signifikant överlappar ett tumörställe som ska behandlas.
• Deltagarna måste ha evaluerbar sjukdom, enligt definitionen i RECIST 1.1.
• Världshälsoorganisationen (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 vid inskrivning
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Deltagaren är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Deltagare med behandlade metastaserande lesioner i hjärnan kan inskrivas efter avslutad stereotaktisk strålkirurgi (kan inskrivas 14 dagar efter behandling) eller helhjärnstrålning (kan inskrivas 14 dagar efter behandling) och måste vara avstängda med kortikosteroider i 14 dagar före start av SBRT.

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla för deltagare med bekräftat Gilberts syndrom, som kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
  • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall måste ALAT och ASAT vara ≤ 5x ULN
  • Serumkreatinin <1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet innan de får den första studiebehandlingen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör vara villiga att använda en metod för mycket effektiv preventivmedel, två metoder för effektiv preventivmedel, vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 180 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering . Deltagare i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, genomgått strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Deltagaren måste vara villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke till prövningen.

Exklusions kriterier:

• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
• Tidigare inskrivning i denna studie
• Blandad småcellig lungcancer och sarkomatoid variant NSCLC histologi
• Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabel.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Deltagare med obehandlad ryggmärgskompression. Deltagare med ryggmärgskompression kan registreras om de är stabila efter avslutad operation (kan registreras 14 dagar efter operationen) eller strålning (kan inskrivas 14 dagar efter strålning) och måste vara av med kortikosteroider i minst 14 dagar före start av SBRT.
• Deltagare med obehandlad hjärnmetastasering. Deltagare med metastaserande lesioner i hjärnan kan registreras efter avslutad stereotaktisk strålkirurgi eller helhjärnstrålning (kan anmälas 14 dagar efter strålning och måste vara avstängda med kortikosteroider i minst 14 dagar före start av SBRT.
• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4-hämmare inklusive tremelimumab
• Deltagare med en känd målbar EGFR-mutation eller ALK-omläggning

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥2 år
  • Icke-metastaserande prostataadenokarcinom, eller behandlad ytlig icke-invasiv blåscancer
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom (t.ex. livmoderhalscancer in situ)
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
• Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) ≤ 14 dagar efter registrering
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms. Avvikelsen måste bekräftas på 3 EKG.
• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab

Följande är undantag från detta kriterium:

• Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
• Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
• Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

• Aktiv eller känd autoimmun sjukdom som har krävt immunsuppressiv systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Deltagare med vitiligo eller alopeci,
  • Graves sjukdom,
  • Hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom),
  • Psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren)

  • Deltagare med celiaki kontrollerad av enbart diet

    • Historik med aktiv primär immunbrist
    • Historik om allogen organtransplantation
    • Aktiv infektion, inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering), hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV, positiva HIV 1- eller 2-antikroppar). Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Deltagare med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Deltagare som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
    • Historik av leptomeningeal karcinomatos
    • Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Deltagare, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
    • Varje tillstånd eller okontrollerad interkurrent sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärderingen av IP eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni , instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för biverkningar från durvalumab eller tremelimumab, eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
    • Försökspersoner med okontrollerade anfall.
    • Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
    • Historik med överkänslighet mot IP eller komparatormedel
    • Historik av medicinskt diagnostiserad pneumonit eller interstitiell lungsjukdom