一项 I/II 期研究，旨在评估使用经过改造以表达 CD20 特异性嵌合抗原受体的自体 T 细胞对复发性或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行细胞免疫治疗的安全性

纳入标准：

• 患者必须患有 B 细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。 符合条件的淋巴瘤亚型包括（但不限于）：套细胞、滤泡性、淋巴浆细胞性、边缘区、转化的惰性 B 细胞淋巴瘤（包括转化的慢性淋巴性白血病 [CLL]），或对治疗有反应后复发的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤至少一种既往治疗方案或对既往治疗无效；套细胞淋巴瘤患者之前必须接受过布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂治疗，并且疾病进展、不耐受或接触药物至少 3 个月；如果 CLL/SLL 患者出现疾病进展或对 BTKis 和/或 BCL-2 抑制剂不耐受，则他们符合条件；他们还需要用另一种药物治疗至少 3 个月（即 对 BTKi 进展/不耐受的患者需要接受至少 3 个月的 BCL-2 抑制剂治疗，对 BCL-2 抑制剂进展/不耐受的患者需要至少 3 个月的 BTKi 暴露）；新发弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者必须满足以下标准之一：

  • 在包含蒽环类药物和利妥昔单抗或其他抗 CD20 抗体（即 “原发性难治性”），其中任何疾病在治疗方案完成后 6 个月内复发都被认为是难治性的

  • 至少发生以下情况之一后疾病复发或难治：

    • 至少 2 线治疗（包括至少一种蒽环类药物和抗 CD20 抗体）
    • 自体干细胞移植
    • 同种异体干细胞移植
• 患者必须年满 18 岁，不限性别、种族或族裔
• 患者必须能够理解并提供书面知情同意书
• 育龄妇女入组前 2 周内血清妊娠试验阴性，育龄妇女定义为未进行手术绝育或未停经至少 1 年的妇女
• 具有生育能力的男性和女性患者必须愿意在 CAR T 细胞输注之前、期间和之后至少 4 个月内使用有效的避孕方法
• 患者的 Karnofsky 体能状态必须 >= 60%
• 在 Fred Hutchinson 癌症研究中心 (FHCRC)/西雅图癌症护理联盟 (SCCA)/华盛顿大学 (UW)/Harborview 医疗中心 (HMC) 通过对初始或后续活检或其他病理材料的内部病理学审查确认诊断
• 通过免疫组织化学或流式细胞术对通过筛选进行的活检获得的肿瘤标本进行 CD20 表达的证据；如果筛选性肿瘤活检CD20表达不明确或因技术原因无法评估，可使用伴随肿瘤标本（如骨髓活检或循环肿瘤细胞）的CD20表达来满足此要求
• 血清肌酐 =< 2.5
• 总胆红素 =< 3.0 mg/dL
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 5 x 正常上限
• 足够的肺功能，定义为 =< 1 级呼吸困难和饱和氧 (SaO2) >= 室内空气中的 92%；如果肺功能测试 (PFT) 是根据主治医师的临床判断进行的，则患者 1 秒用力呼气容积 (FEV1) >= 预测值的 50% 且一氧化碳弥散能力 (DLCO)（校正）> = 40% 的预测将符合条件
• 足够的心脏功能，定义为通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描评估的左心室射血分数 (LVEF) >= 50%，或 LVEF 为 45-49% 并由心脏病专家清除
• 可以通过计算机断层扫描 (CT)、超声或磁共振成像 (MRI) 技术在至少一个维度上准确测量 >= 2.0 cm 的可测量疾病；仅通过氟脱氧葡萄糖 F-18 (FDG)-正电子发射断层扫描 (PET) 成像可测量的结外疾病也将被允许；请注意，如果进行的切除活检去除了可测量疾病的唯一部位，则患者将不符合白细胞分离术和 CAR T 细胞产品生成的条件
• 淋巴细胞清除化疗的资格：没有不受控制的活动性感染（细菌、真菌、病毒、分枝杆菌），对抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂的治疗没有反应
• 淋巴细胞清除化疗的资格：没有需要持续全身免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
• 淋巴细胞清除化疗的资格：在淋巴细胞清除化疗前 2 周内对有生育能力的女性进行阴性血清妊娠试验，这些女性定义为未进行手术绝育或未停经至少 1 年的女性
• 淋巴细胞清除化疗的资格：在入组和淋巴细胞清除化疗之间的不同临床试验中，未使用任何研究药物进行治疗
• 淋巴细胞清除化疗的资格：血清肌酐 =< 2.5
• 淋巴细胞清除化疗的资格：总胆红素 =< 3.0 mg/dL
• 淋巴细胞清除化疗的资格：AST 和 ALT =< 5 x 正常上限
• 淋巴细胞清除化疗的资格：充分的肺功能，定义为 =< 1 级呼吸困难和 SaO2 >= 92%（室内空气）；如果 PFT 是根据治疗医师的临床判断进行的，则 FEV1 >= 预测值的 50% 和 DLCO（校正）>= 预测值的 40% 的患者将符合条件
• 淋巴细胞清除化疗的资格：足够的心脏功能，定义为通过超声心动图或 MUGA 扫描评估的左心室射血分数 (LVEF) >= 50%，或 45-49% 的 LVEF 和心脏病专家清除；如果受试者在入组后接受心脏毒性化疗，则需要重复超声心动图或 MUGA 以重新建立符合条件的 LVEF
• 淋巴细胞清除化疗的资格：患者的 Karnofsky 体能状态必须 >= 60%
• 淋巴细胞清除化疗的资格：可测量的疾病，至少在一个维度上可以通过 CT、超声或 MRI 技术准确测量 >= 2.0 cm；也允许仅通过 FDG-PET 成像可测量的结外疾病；请注意，如果进行的切除活检去除了可测量疾病的唯一部位，则患者不符合淋巴细胞清除和 CAR T 细胞输注的条件；可测量的疾病可以基于筛查期间进行的影像学研究，除非患者在此期间接受了治疗，在这种情况下应重复影像学检查
• 淋巴细胞清除化疗的资格：患者必须不需要皮质类固醇治疗或剂量少于每天 15 毫克的泼尼松或等效药物；用于疾病控制的脉冲皮质类固醇剂量在淋巴细胞清除开始前一天是可以接受的
• 淋巴细胞清除化疗的资格：患者必须没有活动性急性或慢性 GVHD

排除标准：

• 需要全身免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
• 需要皮质类固醇治疗的患者，剂量为每天 15 毫克或更多泼尼松或等效药物；用于疾病控制的脉冲皮质类固醇剂量是可以接受的
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清反应阳性的患者
• 怀孕或哺乳的妇女
• 过去 6 个月内的重大心血管疾病，包括无法控制的充血性心力衰竭（> 纽约心脏协会 [NYHA] II 级）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛或无法控制的心律失常
• 对环磷酰胺或氟达拉滨有严重速发型超敏反应史
• 临床相关的非淋巴瘤中枢神经系统病变的病史或存在，包括抗惊厥治疗无法控制的癫痫发作（去年 >= 1 次癫痫发作）、轻瘫、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病, 或精神病
• 入组前 4 周内在不同的临床试验中使用任何研究药物进行治疗，除非患者被证明对治疗无反应并且入组前至少已经过了 3 个半衰期
• 入组前 4 周内使用任何抗 CD19 或抗 CD20 抗体或抗体-药物偶联疗法进行治疗
• 先前使用 CD19 靶向 CAR T 细胞进行的治疗导致入组时持续的 B 细胞发育不全；在 CD19 CAR T 细胞输注后 28 天或更晚的任何时间通过流式细胞术证明恢复正常 B 细胞（>= 20 B 细胞/ul）的患者将被视为具有 CD19 CAR T 细胞的功能性丧失，并且可能符合条件
• 已知的活动性中枢神经系统转移和/或淋巴瘤性脑膜炎；如果临床上无症状并且通过流式细胞术报告异常 B 细胞少于 3%，则流式细胞术可检测到孤立脑脊液 (CSF) 受累的患者符合条件；先前治疗过中枢神经系统 (CNS) 疾病的受试者可以参加，条件是：1) 任何针对 CNS 的治疗在入组前至少 1 个月完成，2) 影像学研究和 CSF 评估未显示疾病进展的证据，以及 3) 任何神经系统症状已恢复到基线
• 存在活动性急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD)
• 不受控制的活动性感染（细菌、真菌、病毒、分枝杆菌）对静脉内抗生素、抗病毒或抗真菌药物的治疗无反应
• 患有并发的已知其他恶性肿瘤且正在进展和/或需要积极治疗的患者；例外情况包括皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌和低级别前列腺癌（格里森等级 =< 6）。 允许对乳腺癌或前列腺癌进行维持性抗激素治疗，但不被视为积极治疗
• 签署同意书 A 前 1 周内接受过血液或血小板输注的患者，或血小板 < 50,000/mm^3、中性粒细胞 < 750/mm^3 或血红蛋白 < 8.5 g/dL 的患者，除非经治疗医师考虑为血细胞减少症主要是由于淋巴瘤累及骨髓