Az I/II. fázisú vizsgálat a CD20-specifikus kiméra antigénreceptor expresszálására tervezett autológ T-sejtek felhasználásával végzett celluláris immunterápia biztonságosságának értékelésére kiújult vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek B-sejtes non-Hodgkin limfómában vagy krónikus limfocitás leukémiában/kis limfocitás limfómában kell szenvedniük. A támogatható limfóma altípusok közé tartoznak (de nem kizárólagosan): köpenysejtes, follikuláris, limfoplazmacitikus, marginális zóna, transzformált indolens B-sejtes limfóma (beleértve a transzformált krónikus limfoid leukémiát [CLL]), vagy diffúz nagy B-sejtes limfóma, amely a kezelésre adott válasz után kiújult. legalább egy korábbi terápiás séma, vagy refrakter a korábbi terápiára; köpenysejtes limfómában szenvedő betegeket előzetesen Bruton tirozin-kináz (BTK) gátlóval kezeltek, és vagy betegség progressziója, intolerancia vagy legalább 3 hónapig tartó gyógyszer hatása volt; A CLL/SLL-ben szenvedő betegek alkalmasak arra, hogy a betegség progresszióját vagy a BTKis és/vagy a BCL-2 inhibitorok intoleranciáját észlelték; legalább 3 hónapig kezelniük kell a másik szerrel (pl. a BTKi-vel szembeni progresszióban/intoleranciában szenvedő betegeket legalább 3 hónapig BCL-2-gátlóval kell kezelni, a BCL-2-gátlóval szembeni progresszióban/intoleranciában szenvedő betegeket pedig legalább 3 hónapig BTKi-nek kell kezelniük; A de novo diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedő betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

  • Biopsziával bizonyított, refrakter betegség antraciklint és rituximabot vagy más anti-CD20 antitestet (pl. "elsődlegesen refrakter"), ahol a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül visszatérő betegség refrakternek minősül.

  • Kiújult vagy refrakter betegség a következők legalább egyike után:

    • Legalább 2 terápiasor (beleértve legalább egy antraciklint és anti-CD20 antitestet)
    • Autológ őssejt transzplantáció
    • Allogén őssejt transzplantáció
• A betegeknek 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük, bármilyen nemhez, rasszhoz vagy etnikai hovatartozáshoz tartozhatnak
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és írásos beleegyezését adjanak
• Negatív szérum terhességi teszt a felvétel előtt 2 héten belül fogamzóképes nőknél, akiket nem műtétileg sterilizáltak, vagy akiknél legalább 1 éve nem volt menstruáció
• A termékeny férfi és nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazására a CAR T-sejt-infúzió előtt, alatt és azt követően legalább 4 hónapig.
• A betegek Karnofsky-teljesítményének legalább 60%-osnak kell lennie
• A diagnózis megerősítése a kezdeti vagy későbbi biopszia vagy más kóros anyag belső patológiai felülvizsgálatával a Fred Hutchinson Rákkutató Központban (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance-ben (SCCA)/Washingtoni Egyetemen (UW)/Harborview Medical Centerben (HMC)
• A CD20 expressziójának bizonyítéka immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával a szűréssel végzett biopsziával nyert tumormintán; ha a szűrő tumorbiopszián a CD20 expressziója nem egyértelmű, vagy technikai okok miatt nem értékelhető, a CD20 expressziója egy egyidejű daganatmintán (például csontvelő biopszián vagy keringő tumorsejteken) használható ennek a követelménynek a kielégítésére.
• Szérum kreatinin = < 2,5
• Összes bilirubin = < 3,0 mg/dl
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték felső határának 5-szöröse
• Megfelelő tüdőfunkció, definíció szerint =< 1. fokozatú nehézlégzés és telített oxigén (SaO2) >= 92% szobalevegőn; ha a kezelőorvos klinikai megítélése alapján tüdőfunkciós tesztet (PFT) végeznek, a betegek 1 másodperc alatti kényszerített kilégzési térfogattal (FEV1) >= az előre jelzett érték 50%-a és szén-monoxid-diffundáló képesség (DLCO) (korrigált) > = az előre jelzett 40%-a lesz jogosult
• Megfelelő szívműködés, mint 50%-nál nagyobb bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) echocardiogram vagy multigated collection (MUGA) vizsgálat alapján, vagy 45-49%-os LVEF és kardiológus által végzett clearance
• Mérhető betegség, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (>= 2,0 cm) számítógépes tomográfia (CT), ultrahang vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) technikákkal; a csak fludeoxiglükóz F-18 (FDG)-pozitronemissziós tomográfia (PET) képalkotással mérhető extranodális betegség is megengedett; vegye figyelembe, hogy ha olyan excisionális biopsziát végeztek, amely eltávolította a mérhető betegség egyetlen helyét, a beteg nem lesz alkalmas a leukaferézisre és a CAR T-sejt-termék előállítására.
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIA RENDELKEZÉSRE VONATKOZÓ JOGOSULTSÁG: nincs olyan ellenőrizetlen aktív fertőzés (bakteriális, gombás, vírusos, mikobakteriális), amely nem reagál az antibiotikumokkal, vírusellenes szerekkel vagy gombaellenes szerekkel végzett kezelésre
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VALÓ JOGOSULTSÁG: Aktív autoimmun betegség hiánya, amely folyamatos szisztémás immunszuppresszív terápiát igényel
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VONATKOZÓ JOGOSULTSÁG: Negatív szérum terhességi teszt 2 héttel a limfodepléciós kemoterápia előtt fogamzóképes nőknél, akiket nem műtétileg sterilizáltak, vagy akiknél legalább 1 éve nem volt menstruáció
• NYOMFODEPLÁCIÓS KEMOTERÁPIÁRA VONATKOZÓ JOGOSULTSÁG: A beiratkozás és a limfodepléciós kemoterápia között eltérő klinikai vizsgálatban semmilyen vizsgálati szerrel nem kezeltek.
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VALÓ JOGOSULTSÁG: Szérum kreatinin =< 2,5
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁSRA JOGOSULTSÁG: Összes bilirubin =< 3,0 mg/dl
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VALÓ JOGOSULTSÁG: AST és ALT = a normálérték felső határának 5-szöröse
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VALÓ JOGOSULTSÁG: Megfelelő tüdőfunkció, definíció szerint =< 1. fokozatú nehézlégzés és SaO2 >= 92% szobalevegőn; ha a PFT-t a kezelőorvos klinikai megítélése alapján végzik el, akkor azok a betegek, akiknél a FEV1 >= az előre jelzett és a DLCO (korrigált) >= a várható érték 40%-a, akkor jogosultak.
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VALÓ JOGOSULTSÁG: Megfelelő szívműködés, echocardiogram vagy MUGA vizsgálat alapján 50%-nál nagyobb bal kamrai ejekciós frakcióként (LVEF) vagy 45-49%-os LVEFként és kardiológus által végzett clearanceként definiálva; ha az alany a felvételt követően kardiotoxikus kemoterápiában részesül, ismételt echokardiogramra vagy MUGA-ra van szükség a megfelelő LVEF helyreállításához
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VALÓ JOGOSULTSÁG: A betegek Karnofsky-teljesítményének 60%-nál nagyobbnak kell lennie
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VONATKOZÓ JOGOSULTSÁG: Mérhető betegség, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető >= 2,0 cm CT, ultrahang vagy MRI technikákkal; Az extranodális betegség, amely csak FDG-PET képalkotással mérhető, szintén megengedett; vegye figyelembe, hogy ha olyan excíziós biopsziát végeztek, amely eltávolította a mérhető betegség egyetlen helyét, a beteg nem jogosult limfodeplécióra és CAR T-sejt-infúzióra; mérhető betegség a szűrés során végzett képalkotó vizsgálaton alapulhat, kivéve, ha a beteg időközben kezelésben részesült, ebben az esetben a képalkotást meg kell ismételni.
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VONATKOZÓ JOGOSULTSÁG: A betegeknek nem kell kortikoszteroid terápiára vagy napi 15 mg-nál kisebb adag prednizonra vagy ennek megfelelő adagra; pulzáló kortikoszteroid dózis a betegség leküzdésére a limfodepléció kezdete előtti napig elfogadható
• NYOMFODEPLECIÓS KEMOTERÁPIÁRA VALÓ JOGOSULTSÁG: A betegeknek nem lehet aktív akut vagy krónikus GVHD-ja.

Kizárási kritériumok:

• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás immunszuppresszív terápiát igényel
• Olyan betegek, akiknél napi 15 mg vagy annál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid terápia szükséges; pulzáló kortikoszteroid dózis a betegség leküzdésére elfogadható
• Humán immunhiány vírus (HIV) szeropozitív betegek
• Terhes vagy szoptató nők
• Jelentős szív- és érrendszeri betegségek az elmúlt 6 hónapban, beleértve a kontrollálatlan pangásos szívelégtelenséget (> New York Heart Association [NYHA] II. osztály), szívinfarktust, instabil anginát vagy kontrollálatlan aritmiát
• Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben ciklofoszfamiddal vagy fludarabinnal szemben
• Klinikailag jelentős nem limfómás központi idegrendszeri patológia anamnézisében vagy jelenléte, beleértve a görcsoldó terápia során nem kontrollált rohamokat (>= 1 roham az elmúlt évben), parézist, afáziát, stroke-ot, súlyos agysérüléseket, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség , vagy pszichózis
• Bármely vizsgálati szerrel végzett kezelés egy másik klinikai vizsgálatban a beiratkozást megelőző 4 héten belül, kivéve, ha dokumentálták, hogy a beteg nem reagál a terápiára, és legalább 3 felezési idő telt el a felvétel előtt
• Kezelés bármilyen anti-CD19 vagy anti-CD20 antitesttel vagy antitest-gyógyszer konjugátum terápiával a beiratkozás előtt 4 héten belül
• Korábbi kezelés CD19-célzott CAR T-sejtekkel, amely folyamatos B-sejt-apláziát eredményezett a beiratkozás időpontjában; Azoknál a betegeknél, akiknél áramlási citometriával 28 nappal vagy később a normál B-sejtek (>= 20 B-sejt/ul) áramlási citometriával a CD19 CAR T-sejt-infúziót követően bármely ponton visszanyerhetők, a CD19 CAR T-sejtek funkcionális elvesztésének minősülnek, és potenciálisan alkalmasak.
• Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázisok és/vagy limfómás agyhártyagyulladás; az áramlási citometriával kimutatható izolált cerebrospinális folyadék (CSF) érintettségben szenvedő betegek alkalmasak, ha klinikailag tünetmentesek, és ha abnormális B-sejtek áramlási citometriával kevesebb mint 3%-át jelentették; korábban kezelt központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő alanyok vehetnek részt, feltéve, hogy: 1) a központi idegrendszerre irányított kezelést legalább 1 hónappal a beiratkozás előtt befejezték, 2) a képalkotó vizsgálatok és a CSF-értékelés nem mutat bizonyítékot a betegség progressziójára, és 3) bármely A neurológiai tünetek visszatértek a kiindulási szintre
• Aktív akut vagy krónikus graft versus host betegség (GVHD) jelenléte
• Kontrollálatlan aktív fertőzés (bakteriális, gombás, vírusos, mikobakteriális), amely nem reagál az intravénás antibiotikumokkal, vírusellenes vagy gombaellenes szerekkel végzett kezelésre
• Olyan betegek, akiknek egyidejűleg ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott és/vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bőr laphámsejtes vagy bazális sejtes karcinóma és az alacsony fokozatú prosztata karcinóma (Gleason fokozat = < 6). A mell- vagy prosztatarák fenntartó antihormonterápiái megengedettek, és nem tekinthetők aktív kezelésnek
• Azok a betegek, akiknél az A beleegyezés aláírása előtt 1 héten belül vér- vagy vérlemezke-transzfúziót kaptak, vagy thrombocytaszám < 50 000/mm^3, neutrofilszám < 750/mm^3 vagy hemoglobin < 8,5 g/dl, kivéve, ha a kezelőorvos figyelembe veszi a citopéniát nagyrészt a limfóma által okozott csontvelő érintettsége miatt