Un estudio de fase I/II para evaluar la seguridad de la inmunoterapia celular utilizando células T autólogas diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico específico de CD20 para pacientes con linfomas no Hodgkin de células B en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma no Hodgkin de células B o leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños. Los subtipos de linfoma elegibles incluyen (pero no se limitan a): linfoma de células del manto, folicular, linfoplasmocitario, zona marginal, linfoma de células B indolente transformado (incluida la leucemia linfoide crónica [LLC] transformada) o linfoma de células B grandes difuso que ha recaído después de una respuesta a al menos un régimen de terapia anterior o es refractario a la terapia anterior; los pacientes con linfoma de células del manto deben haber sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y haber tenido progresión de la enfermedad, intolerancia o exposición al fármaco durante al menos 3 meses; los pacientes con CLL/SLL son elegibles si tuvieron progresión de la enfermedad o intolerancia a BTKis y/o inhibidores de BCL-2; también se requiere que hayan sido tratados con el otro agente durante al menos 3 meses (es decir, los pacientes con progresión/intolerancia al inhibidor de BCL-2 necesitan ser tratados con un inhibidor de BCL-2 durante al menos 3 meses, y los pacientes con progresión/intolerancia al inhibidor de BCL-2 necesitan al menos 3 meses de exposición a un BTKi); Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) de novo deben cumplir uno de los siguientes criterios:

  • Enfermedad refractaria comprobada por biopsia después de un régimen de primera línea que contiene una antraciclina y rituximab u otro anticuerpo anti-CD20 (es decir, "refractaria primaria"), donde cualquier enfermedad recurrente dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del régimen se considera refractaria

  • Enfermedad recidivante o refractaria después de al menos uno de los siguientes:

    • Al menos 2 líneas de terapia (incluida al menos una con una antraciclina y un anticuerpo anti-CD20)
    • Trasplante autólogo de células madre
    • Trasplante alogénico de células madre
• Los pacientes deben tener 18 años de edad o más, de cualquier género, raza o etnia.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción para mujeres en edad fértil, definidas como aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante al menos 1 año
• Los pacientes fértiles, tanto masculinos como femeninos, deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz antes, durante y durante al menos 4 meses después de la infusión de células T con CAR.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky de >= 60 %
• Confirmación del diagnóstico mediante revisión patológica interna de la biopsia inicial o posterior u otro material patológico en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (FHCRC)/Alianza para el Cuidado del Cáncer de Seattle (SCCA)/Universidad de Washington (UW)/Centro Médico Harborview (HMC)
• Evidencia de expresión de CD20 por inmunohistoquímica o citometría de flujo en la muestra de tumor obtenida con la biopsia realizada con cribado; si la expresión de CD20 en la biopsia tumoral de cribado no está clara o no se pudo evaluar por motivos técnicos, se puede utilizar la expresión de CD20 en una muestra tumoral concomitante (como una biopsia de médula o células tumorales circulantes) para satisfacer este requisito.
• Creatinina sérica =< 2,5
• Bilirrubina total =< 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 5 veces el límite superior de lo normal
• Función pulmonar adecuada, definida como =< disnea de grado 1 y saturación de oxígeno (SaO2) >= 92% con aire ambiente; si las pruebas de función pulmonar (PFT) se realizan según el criterio clínico del médico tratante, pacientes con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) >= 50 % del previsto y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) (corregida) de > = 40% de los previstos serán elegibles
• Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de >= 50 % evaluada por ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA), o FEVI de 45-49 % y aclaración por un cardiólogo
• Enfermedad medible que se puede medir con precisión en al menos una dimensión como >= 2,0 cm con técnicas de tomografía computarizada (TC), ultrasonido o resonancia magnética (IRM); también se permitirá la enfermedad extraganglionar que se puede medir mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con fludesoxiglucosa F-18 (FDG); tenga en cuenta que si se realizó una biopsia por escisión que eliminó el único sitio de la enfermedad medible, el paciente no será elegible para la leucoaféresis y la generación del producto de células CAR T
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO: Ausencia de infección activa no controlada (bacteriana, fúngica, viral, micobacteriana) que no responde al tratamiento con antibióticos, agentes antivirales o agentes antifúngicos
• ELEGIBILIDAD PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO: Ausencia de enfermedad autoinmune activa que requiera terapia inmunosupresora sistémica en curso
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA DE DEPRESIÓN LINFÁTICA: prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la quimioterapia de reducción de linfocitos para mujeres en edad fértil, definidas como aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante al menos 1 año
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA DE DEPRESIÓN LINFÁTICA: Ningún tratamiento con ningún agente en investigación en un ensayo clínico diferente entre la inscripción y la quimioterapia de eliminación de linfocitos
• ELEGIBILIDAD PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO: Creatinina sérica =< 2.5
• ELEGIBILIDAD PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO: Bilirrubina total =< 3.0 mg/dL
• ELEGIBILIDAD PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO: AST y ALT =< 5 x el límite superior de lo normal
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIÓN: Función pulmonar adecuada, definida como =< disnea de grado 1 y SaO2 >= 92% con aire ambiente; si las PFT se realizan según el criterio clínico del médico tratante, serán elegibles los pacientes con FEV1 >= 50 % del predicho y DLCO (corregida) >= 40 % del predicho
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIÓN: Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de >= 50 % evaluada por ecocardiograma o exploración MUGA, o FEVI de 45-49 % y aclaración por parte de un cardiólogo; si el sujeto recibe quimioterapia cardiotóxica después de la inscripción, se requiere repetir el ecocardiograma o MUGA para restablecer la FEVI elegible
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO: Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky de >= 60 %
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO: enfermedad medible que se puede medir con precisión en al menos una dimensión como >= 2,0 cm con técnicas de tomografía computarizada, ultrasonido o resonancia magnética; también se permitirá la enfermedad extraganglionar que solo se puede medir mediante imágenes FDG-PET; tenga en cuenta que si se realizó una biopsia por escisión que eliminó el único sitio de la enfermedad medible, el paciente no es elegible para el agotamiento de linfocitos y la infusión de células T con CAR; la enfermedad medible se puede basar en el estudio de imágenes realizado durante la selección, a menos que el paciente haya recibido tratamiento en el ínterin, en cuyo caso se deben repetir las imágenes
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA PARA EL DEPLETAMIENTO LINFÁTICO: Los pacientes no deben requerir terapia con corticosteroides o dosis de menos de 15 mg por día de prednisona o el equivalente; la dosis pulsada de corticosteroides para el control de la enfermedad es aceptable hasta el día anterior al inicio de la depleción de linfocitos
• ELEGIBILIDAD PARA LA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO: Los pacientes no deben tener EICH aguda o crónica activa.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora sistémica
• Pacientes que requieran terapia con corticosteroides a una dosis de 15 mg o más por día de prednisona o el equivalente; la dosis pulsada de corticosteroides para el control de la enfermedad es aceptable
• Pacientes seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Enfermedades cardiovasculares significativas en los últimos 6 meses, incluida insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (> clase II de la New York Heart Association [NYHA]), infarto de miocardio, angina inestable o arritmia no controlada
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a ciclofosfamida o fludarabina
• Antecedentes o presencia de patología del sistema nervioso central no linfomatosa clínicamente relevante, incluidas convulsiones que no se controlan con el tratamiento anticonvulsivo (>= 1 convulsión en el último año), paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa o psicosis
• Tratamiento con cualquier agente en investigación en un ensayo clínico diferente dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, a menos que se documente que el paciente no responde a la terapia y hayan transcurrido al menos 3 vidas medias antes de la inscripción
• Tratamiento con cualquier anticuerpo anti-CD19 o anti-CD20 o terapia conjugada de anticuerpo-fármaco dentro de las 4 semanas antes de la inscripción
• Tratamiento previo con células CAR T dirigidas a CD19 que resultó en aplasia de células B en curso en el momento de la inscripción; Se considerará que los pacientes que demuestren una recuperación de células B normales (>= 20 células B/ul) mediante citometría de flujo en cualquier momento 28 días o más después de la infusión de células T CD19 CAR T tienen una pérdida funcional de células T CD19 CAR T y son potencialmente elegibles
• Metástasis activa conocida del sistema nervioso central y/o meningitis linfomatosa; los pacientes con compromiso aislado de líquido cefalorraquídeo (LCR) detectable por citometría de flujo son elegibles si están clínicamente asintomáticos y si se informa que las células B anormales son inferiores al 3% por citometría de flujo; los sujetos con enfermedad del sistema nervioso central (SNC) previamente tratada pueden participar siempre que: 1) cualquier tratamiento dirigido al SNC se haya completado al menos 1 mes antes de la inscripción, 2) los estudios de imágenes y la evaluación del LCR no muestren evidencia de progresión de la enfermedad, y 3) cualquier los síntomas neurológicos han vuelto a la línea de base
• Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica activa
• Infección activa no controlada (bacteriana, fúngica, viral, micobacteriana) que no responde al tratamiento con antibióticos intravenosos, agentes antivirales o antifúngicos
• Pacientes con malignidad adicional conocida concurrente que está progresando y/o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células escamosas o basales de la piel y el carcinoma de próstata de bajo grado (grado de Gleason = < 6). Las terapias antihormonales de mantenimiento para el cáncer de mama o de próstata están permitidas y no se consideran un tratamiento activo.
• Pacientes con transfusión de sangre o plaquetas dentro de la semana anterior a la firma del Consentimiento A, o con plaquetas < 50 000/mm^3, neutrófilos < 750/mm^3 o hemoglobina < 8,5 g/dL, a menos que el médico tratante considere las citopenias en gran medida debido a la afectación de la médula por el linfoma