Eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit der zellulären Immuntherapie unter Verwendung autologer T-Zellen, die zur Expression eines CD20-spezifischen chimären Antigenrezeptors für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom entwickelt wurden

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom oder eine chronische lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom haben. Geeignete Lymphom-Subtypen sind (aber nicht beschränkt auf): Mantelzell-, follikuläres, lymphoplasmatisches, Marginalzonen-, transformiertes indolentes B-Zell-Lymphom (einschließlich transformierter chronischer lymphatischer Leukämie [CLL]) oder diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, das nach einem Ansprechen auf rezidiviert ist mindestens ein vorheriges Therapieregime oder ist refraktär gegenüber einer vorherigen Therapie; Patienten mit Mantelzell-Lymphom müssen zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer behandelt worden sein und entweder eine Krankheitsprogression, eine Unverträglichkeit oder eine Exposition gegenüber dem Medikament für mindestens 3 Monate gehabt haben; Patienten mit CLL/SLL sind geeignet, wenn sie eine Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber BTKis und/oder einem BCL-2-Hemmer hatten; Sie müssen außerdem mindestens 3 Monate lang mit dem anderen Wirkstoff behandelt worden sein (d. h. Patienten mit Progression/Unverträglichkeit gegenüber BTKi müssen mindestens 3 Monate lang mit einem BCL-2-Inhibitor behandelt werden, und Patienten mit Progression/Unverträglichkeit gegenüber BCL-2-Inhibitoren müssen mindestens 3 Monate lang mit einem BTKi behandelt werden); Patienten mit de novo diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Durch Biopsie nachgewiesene refraktäre Erkrankung nach einer Frontline-Behandlung, die sowohl ein Anthrazyklin als auch Rituximab oder einen anderen Anti-CD20-Antikörper (d. h. „primär refraktär“), wobei jede Krankheit, die innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss des Behandlungsschemas wieder auftritt, als refraktär angesehen wird

  • Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens einem der folgenden Fälle:

    • Mindestens 2 Therapielinien (davon mindestens eine mit Anthrazyklin und Anti-CD20-Antikörper)
    • Autologe Stammzelltransplantation
    • Allogene Stammzelltransplantation
• Die Patienten müssen 18 Jahre oder älter sein, unabhängig von Geschlecht, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Fruchtbare männliche und weibliche Patienten müssen bereit sein, vor, während und für mindestens 4 Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Patienten müssen einen Karnofsky-Performance-Status von >= 60 % haben
• Bestätigung der Diagnose durch interne pathologische Überprüfung der ersten oder nachfolgenden Biopsie oder anderen pathologischen Materials am Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Nachweis der CD20-Expression durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie an der Tumorprobe, die bei der mit Screening durchgeführten Biopsie gewonnen wurde; Wenn die CD20-Expression auf der Screening-Tumorbiopsie unklar ist oder aus technischen Gründen nicht beurteilt werden konnte, kann die CD20-Expression auf einer begleitenden Tumorprobe (z. B. Markbiopsie oder zirkulierende Tumorzellen) verwendet werden, um diese Anforderung zu erfüllen
• Serumkreatinin = < 2,5
• Gesamtbilirubin = < 3,0 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 5 x die obere Normgrenze
• Ausreichende Lungenfunktion, definiert als =< Grad 1 Dyspnoe und gesättigter Sauerstoff (SaO2) >= 92 % in Raumluft; wenn Lungenfunktionstests (PFT) basierend auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes durchgeführt werden, Patienten mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) >= 50 % des vorhergesagten und Kohlenmonoxiddiffusionsvermögens (DLCO) (korrigiert) von > = 40 % der Voraussage sind zulässig
• Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von >= 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan, oder LVEF von 45-49 % und Clearance durch einen Kardiologen
• Messbare Erkrankung, die in mindestens einer Dimension mit Computertomographie (CT), Ultraschall oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Techniken auf >= 2,0 cm genau gemessen werden kann; Extranodale Erkrankungen, die nur durch Fludeoxyglucose F-18 (FDG)-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung messbar sind, sind ebenfalls zulässig; Beachten Sie, dass, wenn eine Exzisionsbiopsie durchgeführt wurde, bei der die einzige Stelle der messbaren Erkrankung entfernt wurde, der Patient nicht für eine Leukapherese und die Erzeugung eines CAR-T-Zellprodukts in Frage kommt
• EIGENSCHAFT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Fehlen einer unkontrollierten aktiven Infektion (Bakterien, Pilze, Viren, Mykobakterien), die nicht auf die Behandlung mit Antibiotika, antiviralen Mitteln oder Antimykotika ansprechen
• EIGENSCHAFT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Fehlen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine fortlaufende systemische immunsuppressive Therapie erfordert
• EIGENSCHAFT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 2 Wochen vor Lymphdepletion-Chemotherapie bei Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• ZULÄSSIGKEIT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Keine Behandlung mit irgendeinem Prüfpräparat in einer anderen klinischen Studie zwischen der Aufnahme und der Chemotherapie zur Lymphdepletion
• EIGENSCHAFT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Serum-Kreatinin = < 2,5
• ZULÄSSIGKEIT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Gesamtbilirubin = < 3,0 mg/dL
• ZULÄSSIGKEIT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: AST und ALT = < 5 x die Obergrenze des Normalwerts
• EIGENSCHAFT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Angemessene Lungenfunktion, definiert als =< Grad 1 Dyspnoe und SaO2 >= 92 % in Raumluft; Wenn PFTs basierend auf dem klinischen Urteil des behandelnden Arztes durchgeführt werden, sind Patienten mit FEV1 >= 50 % des Sollwerts und DLCO (korrigiert) von >= 40 % des Sollwerts geeignet
• EIGENSCHAFT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von >= 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan, oder LVEF von 45-49 % und Freigabe durch einen Kardiologen; Wenn der Proband nach der Registrierung eine kardiotoxische Chemotherapie erhält, ist eine Wiederholung des Echokardiogramms oder MUGA erforderlich, um die geeignete LVEF wiederherzustellen
• ZULÄSSIGKEIT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Die Patienten müssen einen Karnofsky-Performance-Status von >= 60 % haben.
• EIGENSCHAFT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Messbare Erkrankung, die in mindestens einer Dimension mit CT-, Ultraschall- oder MRT-Techniken als >= 2,0 cm genau gemessen werden kann; extranodale Erkrankungen, die nur durch FDG-PET-Bildgebung messbar sind, sind ebenfalls zulässig; Beachten Sie, dass, wenn eine Exzisionsbiopsie durchgeführt wurde, bei der die einzige Stelle der messbaren Erkrankung entfernt wurde, der Patient nicht für eine Lymphdepletion und eine CAR-T-Zell-Infusion in Frage kommt; messbare Krankheit kann auf der Bildgebungsstudie basieren, die während des Screenings durchgeführt wurde, es sei denn, der Patient wurde zwischenzeitlich behandelt, in diesem Fall sollte die Bildgebung wiederholt werden
• EIGENSCHAFTEN FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Die Patienten dürfen keine Kortikosteroidtherapie oder eine Dosis von weniger als 15 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag benötigen; Eine gepulste Kortikosteroiddosis zur Krankheitskontrolle ist bis zum Tag vor Beginn der Lymphödemepletion akzeptabel
• EIGENSCHAFT FÜR LYMPHODEPLETION-CHEMOTHERAPIE: Die Patienten dürfen keine aktive akute oder chronische GVHD haben

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert
• Patienten, die eine Kortikosteroidtherapie mit einer Dosis von 15 mg oder mehr Prednison oder einem Äquivalent pro Tag benötigen; gepulste Kortikosteroiddosis zur Krankheitskontrolle ist akzeptabel
• Patienten, die Human Immunodeficiency Virus (HIV) seropositiv sind
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich unkontrollierter dekompensierter Herzinsuffizienz (> New York Heart Association [NYHA] Klasse II), Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder unkontrollierter Arrhythmie
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid oder Fludarabin
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten Nicht-Lymphom-Pathologie des Zentralnervensystems, einschließlich Anfällen, die unter antikonvulsiver Therapie unkontrolliert sind (>= 1 Anfall im letzten Jahr), Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung , oder Psychose
• Behandlung mit einem Prüfpräparat in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, es sei denn, der Patient spricht nachweislich nicht auf die Therapie an und vor der Aufnahme sind mindestens 3 Halbwertszeiten verstrichen
• Behandlung mit einem Anti-CD19- oder Anti-CD20-Antikörper oder einer Antikörper-Wirkstoff-Konjugattherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
• Vorherige Behandlung mit CD19-gerichteten CAR-T-Zellen, die zum Zeitpunkt der Registrierung zu einer anhaltenden B-Zell-Aplasie geführt hat; Patienten, die eine Wiederherstellung normaler B-Zellen (>= 20 B-Zellen/μl) durch Durchflusszytometrie zu einem beliebigen Zeitpunkt 28 Tage oder später nach der Infusion von CD19-CAR-T-Zellen zeigen, werden als Patienten mit funktionellem Verlust von CD19-CAR-T-Zellen angesehen und sind möglicherweise geeignet
• Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder lymphomatöse Meningitis; Patienten mit einer durch Durchflusszytometrie nachweisbaren isolierten Beteiligung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) sind geeignet, wenn sie klinisch asymptomatisch sind und wenn durch Durchflusszytometrie ein abnormaler B-Zellen-Anteil von weniger als 3 % gemeldet wird; Patienten mit vorbehandelter Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) können teilnehmen, vorausgesetzt: 1) jede auf das ZNS gerichtete Behandlung wurde mindestens 1 Monat vor der Aufnahme abgeschlossen, 2) Bildgebungsstudien und CSF-Bewertung zeigen keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression und 3) irgendwelche Die neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt
• Vorhandensein einer aktiven akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
• Unkontrollierte aktive Infektion (bakteriell, pilzartig, viral, mykobakteriell), die nicht auf die Behandlung mit intravenösen Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Mitteln anspricht
• Patienten mit gleichzeitig bekannter zusätzlicher Malignität, die fortschreitet und/oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Plattenepithelkarzinome oder Basalzellkarzinome der Haut und niedriggradiges Prostatakarzinom (Gleason-Grad = < 6). Antihormon-Erhaltungstherapien bei Brust- oder Prostatakrebs sind erlaubt und gelten nicht als aktive Behandlung
• Patienten mit Blut- oder Thrombozytentransfusion innerhalb von 1 Woche vor Unterzeichnung der Zustimmung A oder mit Thrombozyten < 50.000/mm^3, Neutrophilen < 750/mm^3 oder Hämoglobin < 8,5 g/dL, es sei denn, der behandelnde Arzt berücksichtigt die Zytopenien hauptsächlich auf eine Beteiligung des Knochenmarks durch Lymphome zurückzuführen sein