Et fase I/II-studie til evaluering af sikkerheden ved cellulær immunterapi ved brug af autologe T-celler udviklet til at udtrykke en CD20-specifik kimærisk antigenreceptor til patienter med recidiverende eller refraktære B-celle non-Hodgkin lymfomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have B-celle non-Hodgkin-lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom. Kvalificerede lymfomundertyper omfatter (men ikke begrænset til): kappecelle, follikulær, lymfoplasmacytisk, marginal zone, transformeret indolent B-celle lymfom (inklusive transformeret kronisk lymfoid leukæmi [CLL]) eller diffust stort B-celle lymfom, der er vendt tilbage efter en reaktion på mindst et tidligere terapiregime eller er refraktært over for tidligere terapi; patienter med kappecellelymfom skal tidligere have været behandlet med en Bruton tyrosinkinase (BTK)-hæmmer og enten have haft sygdomsprogression, intolerance eller eksponering for lægemidlet i mindst 3 måneder; patienter med CLL/SLL er kvalificerede, hvis de havde sygdomsprogression eller intolerance over for BTK'er og/eller en BCL-2-hæmmer; de skal også have været behandlet med det andet middel i mindst 3 måneder (dvs. patienter med progression/intolerance over for BTKi skal behandles med en BCL-2-hæmmer i mindst 3 måneder, og patienter med progression/intolerance over for BCL-2-hæmmer skal have mindst 3 måneders eksponering for en BTKi); Patienter med de novo diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) skal opfylde et af følgende kriterier:

  • Biopsi-bevist refraktær sygdom efter en frontlinjebehandling indeholdende både et antracyclin og rituximab eller andet anti-CD20-antistof (dvs. "primær refraktær"), hvor enhver sygdom, der gentager sig inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​kuren, betragtes som refraktær

  • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter mindst én af følgende:

    • Mindst 2 behandlingslinjer (inklusive mindst én med et antracyklin- og anti-CD20-antistof)
    • Autolog stamcelletransplantation
    • Allogen stamcelletransplantation
• Patienter skal være 18 år eller ældre, uanset køn, race eller etnicitet
• Patienter skal være i stand til at forstå og give et skriftligt informeret samtykke
• Negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før indskrivning for kvinder i den fødedygtige alder, defineret som dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret, eller som ikke har været fri for menstruation i mindst 1 år
• Fertile mandlige og kvindelige patienter skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode før, under og i mindst 4 måneder efter CAR T-celle-infusionen
• Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus på >= 60 %
• Bekræftelse af diagnose ved intern patologisk gennemgang af indledende eller efterfølgende biopsi eller andet patologisk materiale på Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Bevis for CD20-ekspression ved immunhistokemi eller flowcytometri på tumorprøven opnået med biopsien udført med screening; hvis CD20-ekspressionen på screeningtumorbiopsien er uklar eller ikke kunne vurderes af tekniske årsager, kan CD20-ekspression på en samtidig tumorprøve (såsom marvbiopsi eller cirkulerende tumorceller) bruges til at opfylde dette krav
• Serumkreatinin =< 2,5
• Total bilirubin =< 3,0 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x den øvre normalgrænse
• Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som =< grad 1 dyspnø og mættet oxygen (SaO2) >= 92 % på rumluft; hvis lungefunktionstest (PFT) udføres baseret på den behandlende læges kliniske vurdering, patienter med forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) >= 50 % af forudsagt og kulilte-diffusionsevne (DLCO) (korrigeret) på > = 40 % af det forventede vil være berettiget
• Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på >= 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning, eller LVEF på 45-49 % og clearance af en kardiolog
• Målbar sygdom, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension som >= 2,0 cm med computertomografi (CT), ultralyd eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) teknikker; ekstranodal sygdom, der kun kan måles ved fludeoxyglucose F-18 (FDG)-positronemissionstomografi (PET) billeddannelse, vil også være tilladt; Bemærk, at hvis der blev udført en excisionsbiopsi, der fjernede det eneste sted for målbar sygdom, vil patienten ikke være berettiget til leukaferese og generering af CAR T-celleprodukt
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Fravær af ukontrolleret aktiv infektion (bakteriel, svampe, viral, mykobakteriel), som ikke reagerer på behandling med antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Fravær af aktiv autoimmun sygdom, der kræver igangværende systemisk immunsuppressiv terapi
• BERETNING TIL LYMFODEPLATIONSKEMOTERAPI: Negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før lymfodepletionskemoterapi til kvinder i den fødedygtige alder, defineret som dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret, eller som ikke har været fri for menstruation i mindst 1 år
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Ingen behandling med noget forsøgsmiddel i et andet klinisk forsøg mellem indskrivning og lymfodepleterende kemoterapi
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Serumkreatinin =< 2,5
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Total bilirubin =< 3,0 mg/dL
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: ASAT og ALAT =< 5 x den øvre normalgrænse
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som =< grad 1 dyspnø og SaO2 >= 92% på rumluft; hvis PFT'er udføres baseret på den behandlende læges kliniske vurdering, vil patienter med FEV1 >= 50 % af det forventede og DLCO (korrigeret) på >= 40 % af det forventede være kvalificerede
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på >= 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning, eller LVEF på 45-49 % og clearance af en kardiolog; hvis forsøgspersonen modtager kardiotoksisk kemoterapi efter tilmelding, kræves gentagelse af ekkokardiogram eller MUGA for at genetablere kvalificeret LVEF
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus på >= 60 %
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Målbar sygdom, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension som >= 2,0 cm med CT-, ultralyds- eller MR-teknikker; ekstranodal sygdom, der kun kan måles ved FDG-PET-billeddannelse, vil også være tilladt; Bemærk, at hvis der blev udført en excisionsbiopsi, der fjernede det eneste sted for målbar sygdom, er patienten ikke berettiget til lymfodepletion og CAR T-celleinfusion; målbar sygdom kan baseres på billeddiagnostisk undersøgelse udført under screeningen, medmindre patienten fik behandling i mellemtiden, i hvilket tilfælde billeddannelsen skal gentages
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Patienter må ikke kræve kortikosteroidbehandling eller dosis på mindre end 15 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende; pulseret kortikosteroiddosis til sygdomsbekæmpelse er acceptabel indtil dagen før starten af ​​lymfodepletion
• BERETNING TIL LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Patienter må ikke have nogen aktiv akut eller kronisk GVHD

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi
• Patienter, der har behov for kortikosteroidbehandling med en dosis på 15 mg eller mere pr. dag af prednison eller tilsvarende; pulseret kortikosteroiddosis til sygdomsbekæmpelse er acceptabel
• Patienter, som er seropositive med humant immundefektvirus (HIV).
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Signifikante kardiovaskulære sygdomme inden for de seneste 6 måneder, herunder ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens (> New York Heart Association [NYHA] klasse II), myokardieinfarkt, ustabil angina eller ukontrolleret arytmi
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for cyclophosphamid eller fludarabin
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant ikke-lymfom patologi i centralnervesystemet, herunder anfald, der er ukontrollerede ved antikonvulsiv behandling (>= 1 anfald inden for det sidste år), pareser, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom eller psykose
• Behandling med et hvilket som helst forsøgsmiddel i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før indskrivning, medmindre patienten er dokumenteret ikke reagerer på behandlingen, og der er gået mindst 3 halveringstider før indskrivning
• Behandling med ethvert anti-CD19 eller anti-CD20 antistof eller antistof-lægemiddelkonjugatterapi inden for 4 uger før indskrivning
• Tidligere behandling med CD19-målrettede CAR T-celler, der har resulteret i igangværende B-celleaplasi på tidspunktet for indskrivning; patienter, der påviser genopretning af normale B-celler (>= 20 B-celler/ul) ved flowcytometri på et hvilket som helst tidspunkt 28 dage eller senere efter CD19 CAR T-celleinfusion, vil blive anset for at have funktionelt tab af CD19 CAR T-celler og er potentielt kvalificerede
• Kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller lymfomatøs meningitis; patienter med involvering af isoleret cerebrospinalvæske (CSF), der kan påvises ved flowcytometri, er kvalificerede, hvis de er klinisk asymptomatiske, og hvis abnorme B-celler rapporteres at være mindre end 3 % ved flowcytometri; forsøgspersoner med tidligere behandlet sygdom i centralnervesystemet (CNS) kan deltage forudsat: 1) enhver CNS-styret behandling blev afsluttet mindst 1 måned før indskrivning, 2) billeddiagnostiske undersøgelser og CSF-evaluering viser ingen tegn på sygdomsprogression, og 3) evt. neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline
• Tilstedeværelse af aktiv akut eller kronisk graft versus host disease (GVHD)
• Ukontrolleret aktiv infektion (bakteriel, svampe, viral, mykobakteriel) reagerer ikke på behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller antifungale midler
• Patienter med samtidig kendt yderligere malignitet, der skrider frem og/eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter plade- eller basalcellecarcinom i huden og lavgradigt prostatacarcinom (Gleason-grad =< 6). Vedligeholdelses-antihormonbehandlinger for bryst- eller prostatacancer er tilladt og betragtes ikke som aktiv behandling
• Patienter med blod- eller blodpladetransfusion inden for 1 uge før underskrivelse af samtykke A, eller med blodplader < 50.000/mm^3, neutrofiler < 750/mm^3 eller hæmoglobin < 8,5 g/dL, medmindre cytopenierne overvejes af den behandlende læge i høj grad skyldes marvpåvirkning af lymfom