Een fase I/II-studie om de veiligheid van cellulaire immunotherapie te evalueren met behulp van autologe T-cellen die zijn ontworpen om een ​​CD20-specifieke chimere antigeenreceptor tot expressie te brengen voor patiënten met gerecidiveerde of refractaire B-cel non-Hodgkin-lymfomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten B-cel non-Hodgkin-lymfoom of chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom hebben. In aanmerking komende subtypes van lymfoom omvatten (maar zijn niet beperkt tot): mantelcellymfoom, folliculair lymfoom, lymfoplasmacytisch lymfoom, marginale zone, getransformeerd indolent B-cellymfoom (waaronder getransformeerde chronische lymfoïde leukemie [CLL]), of diffuus grootcellig B-cellymfoom dat is teruggevallen na een reactie op ten minste één eerder therapieregime of refractair is voor eerdere therapie; patiënten met mantelcellymfoom moeten eerder zijn behandeld met een Bruton-tyrosinekinaseremmer (BTK-remmer) en ofwel ziekteprogressie, intolerantie of blootstelling aan het geneesmiddel hebben gehad gedurende ten minste 3 maanden; patiënten met CLL/SLL komen in aanmerking als ze ziekteprogressie of intolerantie hadden voor BTKis en/of BCL-2-remmers; ze moeten ook minstens 3 maanden met het andere middel zijn behandeld (d.w.z. patiënten met progressie/intolerantie voor BTKi moeten minimaal 3 maanden worden behandeld met een BCL-2-remmer en patiënten met progressie/intolerantie voor BCL-2-remmers moeten minimaal 3 maanden worden blootgesteld aan een BTKi); patiënten met de novo diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

  • Door biopsie bewezen refractaire ziekte na een eerstelijnsbehandeling met zowel een anthracycline als rituximab of een ander anti-CD20-antilichaam (d.w.z. "primair refractair"), waarbij elke ziekte die binnen 6 maanden na voltooiing van het regime terugkeert, als refractair wordt beschouwd

  • Recidiverende of refractaire ziekte na ten minste een van de volgende:

    • Ten minste 2 therapielijnen (waaronder ten minste één met een anthracycline en anti-CD20-antilichaam)
    • Autologe stamceltransplantatie
    • Allogene stamceltransplantatie
• Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn, ongeacht geslacht, ras of etniciteit
• Patiënten moeten in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 2 weken voor inschrijving voor vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of die gedurende ten minste 1 jaar niet vrij zijn geweest van menstruatie
• Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vóór, tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de CAR T-celinfusie
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus hebben van >= 60%
• Bevestiging van de diagnose door interne pathologische beoordeling van initiële of daaropvolgende biopsie of ander pathologisch materiaal bij Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Bewijs van CD20-expressie door immunohistochemie of flowcytometrie op het tumorspecimen verkregen met de biopsie uitgevoerd met screening; als de CD20-expressie op de screeningtumorbiopsie onduidelijk is of om technische redenen niet kon worden beoordeeld, kan CD20-expressie op een gelijktijdig tumorspecimen (zoals mergbiopsie of circulerende tumorcellen) worden gebruikt om aan deze vereiste te voldoen
• Serumcreatinine =< 2,5
• Totaal bilirubine =< 3,0 mg/dL
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 5 x de bovengrens van normaal
• Adequate longfunctie, gedefinieerd als =< graad 1 kortademigheid en verzadigde zuurstof (SaO2) >= 92% op kamerlucht; als longfunctietesten (PFT) worden uitgevoerd op basis van het klinisch oordeel van de behandelend arts, patiënten met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) >= 50% van de voorspelde en koolmonoxidediffusiecapaciteit (DLCO) (gecorrigeerd) van > = 40% van voorspeld komt in aanmerking
• Adequate hartfunctie, gedefinieerd als linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) van >= 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan, of LVEF van 45-49% en klaring door een cardioloog
• Meetbare ziekte die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie als >= 2,0 cm met computertomografie (CT), echografie of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) technieken; extranodale ziekte die alleen meetbaar is met fludeoxyglucose F-18 (FDG)-positronemissietomografie (PET) is ook toegestaan; merk op dat als een excisiebiopsie werd uitgevoerd die de enige plaats van meetbare ziekte verwijderde, de patiënt niet in aanmerking komt voor leukaferese en het genereren van CAR T-celproducten
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Afwezigheid van ongecontroleerde actieve infectie (bacterieel, schimmel, viraal, mycobacterieel) die niet reageert op behandeling met antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte die voortdurende systemische immunosuppressieve therapie vereist
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Negatieve serumzwangerschapstest binnen 2 weken vóór lymfodepletiechemotherapie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of die gedurende ten minste 1 jaar niet vrij zijn geweest van menstruatie
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: geen behandeling met een onderzoeksmiddel in een ander klinisch onderzoek tussen inschrijving en lymfodepletiechemotherapie
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Serumcreatinine =< 2,5
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Totaal bilirubine =< 3,0 mg/dL
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: AST en ALT =< 5 x de bovengrens van normaal
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Adequate longfunctie, gedefinieerd als =< graad 1 dyspnoe en SaO2 >= 92% op kamerlucht; als PFT's worden uitgevoerd op basis van het klinische oordeel van de behandelend arts, komen patiënten met FEV1 >= 50% van voorspeld en DLCO (gecorrigeerd) van >= 40% van voorspeld in aanmerking
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Adequate hartfunctie, gedefinieerd als linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van >= 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of MUGA-scan, of LVEF van 45-49% en klaring door een cardioloog; als de patiënt na inschrijving cardiotoxische chemotherapie krijgt, is een echocardiogram of MUGA vereist om de in aanmerking komende LVEF te herstellen
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus hebben van >= 60%
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: meetbare ziekte die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie van >= 2,0 cm met CT-, echografie- of MRI-technieken; extranodale ziekte die alleen meetbaar is met FDG-PET-beeldvorming, is ook toegestaan; merk op dat als een excisiebiopsie werd uitgevoerd die de enige plaats van meetbare ziekte verwijderde, de patiënt niet in aanmerking komt voor lymfodepletie en CAR T-celinfusie; meetbare ziekte kan worden gebaseerd op het beeldvormingsonderzoek dat tijdens de screening is uitgevoerd, tenzij de patiënt tussentijds is behandeld, in welk geval de beeldvorming moet worden herhaald
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Patiënten mogen geen behandeling met corticosteroïden of een dosis van minder dan 15 mg prednison of het equivalent per dag nodig hebben; gepulseerde dosis corticosteroïden voor ziektebestrijding is acceptabel tot de dag vóór het begin van lymfodepletie
• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIECHEMOTHERAPIE: Patiënten mogen geen actieve acute of chronische GVHD hebben

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist
• Patiënten die corticosteroïdtherapie nodig hebben met een dosis van 15 mg of meer per dag prednison of het equivalent; gepulseerde dosis corticosteroïden voor ziektebestrijding is acceptabel
• Patiënten die seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Significante hart- en vaatziekten in de afgelopen 6 maanden, waaronder ongecontroleerd congestief hartfalen (> New York Heart Association [NYHA] klasse II), myocardinfarct, instabiele angina pectoris of ongecontroleerde aritmie
• Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op cyclofosfamide of fludarabine
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante niet-lymfoompathologie van het centrale zenuwstelsel, waaronder toevallen die niet onder controle zijn met anticonvulsieve therapie (>= 1 aanval in het afgelopen jaar), parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte of psychose
• Behandeling met een onderzoeksmiddel in een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, tenzij gedocumenteerd is dat de patiënt niet reageert op de therapie en er minstens 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan inschrijving
• Behandeling met een anti-CD19- of anti-CD20-antilichaam of antilichaam-geneesmiddelconjugaattherapie binnen 4 weken vóór inschrijving
• Eerdere behandeling met CD19-gerichte CAR T-cellen die heeft geleid tot aanhoudende B-celaplasie op het moment van inschrijving; patiënten die herstel van normale B-cellen (>= 20 B-cellen/ul) laten zien door flowcytometrie op enig moment 28 dagen of later na CD19 CAR T-celinfusie, zullen worden beschouwd als patiënten met functioneel verlies van CD19 CAR T-cellen en komen mogelijk in aanmerking
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of lymfomateuze meningitis; patiënten met geïsoleerde cerebrospinale vloeistof (CSF) betrokkenheid detecteerbaar door flowcytometrie komen in aanmerking als klinisch asymptomatisch en als wordt gerapporteerd dat abnormale B-cellen minder dan 3% zijn door flowcytometrie; proefpersonen met een eerder behandelde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) mogen deelnemen op voorwaarde dat: 1) een op het CZS gerichte behandeling ten minste 1 maand voorafgaand aan inschrijving is voltooid, 2) beeldvormende onderzoeken en CSF-evaluatie geen bewijs van ziekteprogressie laten zien, en 3) neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de basislijn
• Aanwezigheid van actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte (GVHD)
• Ongecontroleerde actieve infectie (bacterieel, schimmel, viraal, mycobacterieel) die niet reageert op behandeling met intraveneuze antibiotica, antivirale of antischimmelmiddelen
• Patiënten met gelijktijdig bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt en/of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn plaveisel- of basaalcelcarcinoom van de huid en laaggradig prostaatcarcinoom (Gleason-graad =< 6). Onderhoudsbehandelingen met antihormonen voor borst- of prostaatkanker zijn toegestaan ​​en worden niet als actieve behandeling beschouwd
• Patiënten met bloed- of bloedplaatjestransfusie binnen 1 week voorafgaand aan ondertekening van toestemming A, of met bloedplaatjes < 50.000/mm^3, neutrofielen < 750/mm^3 of hemoglobine < 8,5 g/dl, tenzij de cytopenie wordt overwogen door de behandelend arts grotendeels te wijten aan betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom