再発または難治性の B 細胞非ホジキンリンパ腫患者に対する CD20 特異的キメラ抗原受容体を発現するように操作された自己 T 細胞を使用した細胞免疫療法の安全性を評価する第 I/II 相試験

包含基準:

• -患者はB細胞非ホジキンリンパ腫または慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫に罹患している必要があります。 適格なリンパ腫サブタイプには、マントル細胞、濾胞性、リンパ形質細胞性、辺縁帯、形質転換された無痛性 B 細胞リンパ腫 (形質転換された慢性リンパ性白血病 [CLL] を含む)、またはへの応答後に再発したびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫が含まれます (ただし、これらに限定されません)。少なくとも 1 つの以前の治療レジメンがあるか、以前の治療に抵抗性である。 -マントル細胞リンパ腫の患者は、以前にブルトンチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤で治療されていなければならず、少なくとも3か月間、疾患の進行、不耐性、または薬物への曝露があった; CLL/SLL の患者は、疾患の進行または BTKis および/または BCL-2 阻害剤に対する不耐性がある場合に適格です。また、他の薬剤で少なくとも 3 か月間治療を受けている必要があります (つまり、 BTKi に対する進行/不耐性の患者は、少なくとも 3 か月間 BCL-2 阻害剤で治療する必要があり、BCL-2 阻害剤に対する進行/不耐性の患者は、少なくとも 3 か月間の BTKi への曝露が必要です。 de novoびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の患者は、次の基準のいずれかを満たす必要があります。

  • -アントラサイクリンとリツキシマブまたは他の抗CD20抗体（すなわち、 「一次難治性」)、レジメンの完了後 6 か月以内に再発した疾患は難治性と見なされます。

  • 以下の少なくとも1つの後の再発または難治性疾患：

    • 少なくとも 2 ラインの治療（アントラサイクリンと抗 CD20 抗体による少なくとも 1 ラインを含む）
    • 自家幹細胞移植
    • 同種幹細胞移植
• 患者は性別、人種、民族を問わず、18歳以上でなければなりません
• -患者は書面によるインフォームドコンセントを理解し、提供できる必要があります
• -妊娠の可能性のある女性の登録前2週間以内の陰性血清妊娠検査は、外科的に不妊手術を受けていないか、少なくとも1年間月経がない人として定義されます
• -肥沃な男性と女性の患者は、CAR T細胞注入の前、最中、および少なくとも4か月後に効果的な避妊法を使用することをいとわない必要があります
• -患者はカルノフスキーパフォーマンスステータスが60％以上でなければなりません
• Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC) での初回またはその後の生検またはその他の病理学的材料の内部病理検査による診断の確認
• スクリーニングで行われた生検で得られた腫瘍標本に対する免疫組織化学またはフローサイトメトリーによるCD20発現の証拠;スクリーニング腫瘍生検での CD20 発現が不明であるか、技術的な理由により評価できない場合、付随する腫瘍標本 (骨髄生検や循環腫瘍細胞など) での CD20 発現を使用して、この要件を満たすことができます。
• 血清クレアチニン =< 2.5
• 総ビリルビン =< 3.0 mg/dL
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) = < 5 x 正常上限
• 適切な肺機能 =< グレード 1 の呼吸困難および飽和酸素 (SaO2) >= 室内空気で 92% として定義されます。肺機能検査（PFT）が担当医師の臨床的判断に基づいて実施される場合、1秒間の努力呼気量（FEV1）が予測値の50%以上で、かつ一酸化炭素拡散能力（DLCO）（補正済み）が>を超える患者= 予測の 40% が対象となります
• -心エコー図またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンで評価された> = 50％の左室駆出率（LVEF）として定義される適切な心機能、または45〜49％のLVEFおよび心臓専門医によるクリアランス
• コンピュータ断層撮影法（CT）、超音波、または磁気共鳴画像法（MRI）技術を使用して、少なくとも1つの次元で> = 2.0 cmとして正確に測定できる測定可能な疾患;フルデオキシグルコース F-18 (FDG)-陽電子放出断層撮影法 (PET) 画像のみで測定可能な節外性疾患も許可されます。測定可能な疾患の唯一の部位を除去する切除生検が実施された場合、患者は白血球アフェレーシスおよびCAR T細胞産物の生成の対象とならないことに注意してください
• リンパ球枯渇化学療法の適格性：抗生物質、抗ウイルス剤、または抗真菌剤による治療に反応しない、制御されていない活動的な感染（細菌、真菌、ウイルス、マイコバクテリア）がない
• -リンパ球減少化学療法の適格性：進行中の全身免疫抑制療法を必要とする活動性自己免疫疾患がない
• -リンパ球除去化学療法の適格性：出産の可能性のある女性に対するリンパ球除去化学療法の前の2週間以内の血清妊娠検査が陰性であり、外科的に不妊手術を受けていないか、少なくとも1年間月経がない人として定義されています
• -リンパ球除去化学療法の適格性：登録とリンパ除去化学療法の間の別の臨床試験で、治験薬による治療はありません
• -リンパ球減少化学療法の適格性：血清クレアチニン=<2.5
• -リンパ球減少化学療法の適格性：総ビリルビン= <3.0 mg / dL
• -リンパ球減少化学療法の適格性：ASTおよびALT = < 5 x 通常の上限
• -リンパ球減少化学療法の適格性: =< グレード 1 の呼吸困難および SaO2 >= 室内空気で 92% として定義される適切な肺機能。治療する医師の臨床判断に基づいて PFT が実施される場合、FEV1 が予測値の 50% 以上、DLCO (補正済み) が予測値の 40% 以上の患者が対象となります
• -リンパ球減少化学療法の適格性：心エコー図またはMUGAスキャンで評価された> = 50％の左室駆出率（LVEF）として定義される適切な心機能、または45〜49％のLVEFおよび心臓専門医によるクリアランス。 -被験者が登録後に心毒性化学療法を受けた場合、適格なLVEFを再確立するために心エコー検査またはMUGAを繰り返す必要があります
• -リンパ球減少化学療法の適格性：患者はカルノフスキーパフォーマンスステータスが60％以上でなければなりません
• -リンパ球減少化学療法の適格性：CT、超音波、またはMRI技術を使用して、少なくとも1つの次元で> = 2.0 cmとして正確に測定できる測定可能な疾患; FDG-PET 画像のみで測定可能な節外性疾患も許可されます。測定可能な疾患の唯一の部位を除去する切除生検が実施された場合、患者はリンパ球除去およびCAR T細胞注入の対象とならないことに注意してください。測定可能な疾患は、患者がその間に治療を受けていない限り、スクリーニング中に行われた画像検査に基づくことができます。その場合、画像検査を繰り返す必要があります
• リンパ球枯渇化学療法の適格性：患者はコルチコステロイド療法を必要としないか、1日あたり15 mg未満のプレドニゾンまたは同等の用量を必要としません。疾病管理のためのコルチコステロイドのパルス投与は、リンパ球枯渇開始の前日まで許容されます。
• -リンパ球枯渇化学療法の適格性：患者はアクティブな急性または慢性GVHDを持っていてはなりません

除外基準:

• -全身免疫抑制療法を必要とする活動性自己免疫疾患
• -プレドニゾンまたは同等の1日あたり15 mg以上の用量でコルチコステロイド療法を必要とする患者;疾病管理のためのコルチコステロイドのパルス投与は許容される
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清反応陽性の患者
• 妊娠中または授乳中の女性
• -制御されていないうっ血性心不全（>ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスII）、心筋梗塞、不安定狭心症、または制御されていない不整脈を含む、過去6か月以内の重大な心血管疾患
• -シクロホスファミドまたはフルダラビンに対する重度の即時型過敏症反応の病歴
• -抗けいれん療法で制御されていない発作を含む、臨床的に関連する非リンパ腫中枢神経系の病状の病歴または存在（> = 昨年の1回の発作）、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、または精神病
• -登録前4週間以内の別の臨床試験での治験薬による治療、ただし、患者が治療に反応しないことが文書化されており、登録前に少なくとも3つの半減期が経過している
• -登録前4週間以内の抗CD19または抗CD20抗体または抗体薬物複合体療法による治療
• -CD19を標的としたCAR T細胞による以前の治療により、登録時に進行中のB細胞形成不全; -CD19 CAR T細胞注入後28日以降の任意の時点でフローサイトメトリーにより正常なB細胞（> = 20 B細胞/ ul）の回復を示す患者は、CD19 CAR T細胞の機能喪失があると見なされ、潜在的に適格です
• -既知の活動性中枢神経系転移および/またはリンパ腫性髄膜炎;臨床的に無症候性で、異常なB細胞がフローサイトメトリーで3％未満であると報告されている場合、フローサイトメトリーで検出可能な分離された脳脊髄液（CSF）の関与を有する患者が適格です。 -以前に治療された中枢神経系（CNS）疾患のある被験者は、次の条件で参加できます：1）登録の少なくとも1か月前にCNS向けの治療が完了した、2）画像検査およびCSF評価は疾患の進行の証拠を示さない、および3）神経症状がベースラインに戻った
• -アクティブな急性または慢性移植片対宿主病（GVHD）の存在
• 静注抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤による治療に反応しない制御されていない活動性感染症（細菌、真菌、ウイルス、マイコバクテリア）
• -進行中および/または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍を同時に有する患者;例外には、皮膚の扁平上皮癌または基底細胞癌、低悪性度前立腺癌 (グリーソン グレード =< 6) が含まれます。 乳がんまたは前立腺がんに対する維持抗ホルモン療法は許可されており、積極的な治療とは見なされません
• -同意Aに署名する前の1週間以内に血液または血小板輸血を受けた患者、または血小板が50,000 / mm ^ 3未満、好中球が750 / mm ^ 3未満、またはヘモグロビンが8.5 g / dL未満の患者。主にリンパ腫による骨髄の関与によるものである