Uno studio di fase I/II per valutare la sicurezza dell'immunoterapia cellulare utilizzando cellule T autologhe progettate per esprimere un recettore per l'antigene chimerico specifico per CD20 per pazienti con linfomi non-Hodgkin a cellule B recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma non-Hodgkin a cellule B o leucemia linfatica cronica/piccolo linfoma linfocitico. I sottotipi di linfoma ammissibili includono (ma non limitati a): linfoma a cellule del mantello, follicolare, linfoplasmocitico, zona marginale, linfoma a cellule B indolente trasformato (compresa la leucemia linfoide cronica trasformata [LLC]) o linfoma diffuso a grandi cellule B che ha avuto una ricaduta dopo una risposta a almeno un regime terapeutico precedente o è refrattario alla terapia precedente; i pazienti con linfoma mantellare devono essere stati precedentemente trattati con un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) e avere avuto progressione della malattia, intolleranza o esposizione al farmaco per almeno 3 mesi; i pazienti con CLL/SLL sono eleggibili se hanno avuto progressione della malattia o intolleranza a BTKis e/o a inibitori di BCL-2; è inoltre necessario che siano stati trattati con l'altro agente per almeno 3 mesi (ad es. i pazienti con progressione/intolleranza al BTKi devono essere trattati con un inibitore di BCL-2 per almeno 3 mesi e i pazienti con progressione/intolleranza all'inibitore di BCL-2 necessitano di almeno 3 mesi di esposizione a un BTKi); i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B de novo (DLBCL) devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • Malattia refrattaria comprovata da biopsia dopo un regime di prima linea contenente sia un'antraciclina che rituximab o altri anticorpi anti-CD20 (ad es. "refrattaria primaria"), dove qualsiasi malattia ricorrente entro 6 mesi dal completamento del regime è considerata refrattaria

  • Malattia recidivante o refrattaria dopo almeno uno dei seguenti:

    • Almeno 2 linee di terapia (di cui almeno una con antraciclina e anticorpi anti-CD20)
    • Trapianto autologo di cellule staminali
    • Trapianto di cellule staminali allogeniche
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età, di qualsiasi genere, razza o etnia
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto
• Test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima dell'arruolamento per le donne in età fertile, definite come quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o che non sono state prive di mestruazioni per almeno 1 anno
• I pazienti fertili di sesso maschile e femminile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima, durante e per almeno 4 mesi dopo l'infusione di cellule CAR T
• I pazienti devono avere un performance status Karnofsky >= 60%
• Conferma della diagnosi mediante esame patologico interno della biopsia iniziale o successiva o altro materiale patologico presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Evidenza dell'espressione di CD20 mediante immunoistochimica o citometria a flusso sul campione tumorale ottenuto con la biopsia eseguita con lo screening; se l'espressione di CD20 sulla biopsia del tumore di screening non è chiara o non può essere valutata per motivi tecnici, l'espressione di CD20 su un campione di tumore concomitante (come la biopsia del midollo o le cellule tumorali circolanti) può essere utilizzata per soddisfare questo requisito
• Creatinina sierica =< 2,5
• Bilirubina totale =< 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 5 volte il limite superiore della norma
• Adeguata funzionalità polmonare, definita come =< dispnea di grado 1 e ossigeno saturo (SaO2) >= 92% in aria ambiente; se i test di funzionalità polmonare (PFT) vengono eseguiti in base al giudizio clinico del medico curante, pazienti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) >= 50% del previsto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta) > = il 40% del previsto sarà eleggibile
• Adeguata funzione cardiaca, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% valutata mediante ecocardiogramma o scansione multigate (MUGA), o LVEF del 45-49% e clearance da parte di un cardiologo
• Malattia misurabile che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione come >= 2,0 cm con tecniche di tomografia computerizzata (TC), ultrasuoni o risonanza magnetica (MRI); saranno consentite anche malattie extranodali misurabili mediante tomografia a emissione di positroni (PET) con fluodeossiglucosio F-18 (FDG); si noti che se è stata eseguita una biopsia escissionale che ha rimosso l'unico sito di malattia misurabile, il paziente non sarà idoneo per la leucaferesi e la generazione del prodotto cellulare CAR T
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: Assenza di infezione attiva incontrollata (batterica, fungina, virale, micobatterica) che non risponde al trattamento con antibiotici, agenti antivirali o agenti antimicotici
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: Assenza di malattia autoimmune attiva che richieda una terapia immunosoppressiva sistemica in corso
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della chemioterapia di linfodeplezione per le donne in età fertile, definite come quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o che non sono state libere dalle mestruazioni per almeno 1 anno
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA LINFODEPLETTIVA: Nessun trattamento con alcun agente sperimentale in uno studio clinico diverso tra l'arruolamento e la chemioterapia linfodepletiva
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: Creatinina sierica =< 2,5
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: Bilirubina totale =< 3,0 mg/dL
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: AST e ALT = < 5 volte il limite superiore del normale
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: Adeguata funzionalità polmonare, definita come =< dispnea di grado 1 e SaO2 >= 92% in aria ambiente; se le PFT vengono eseguite in base al giudizio clinico del medico curante, i pazienti con FEV1 >= 50% del previsto e DLCO (corretta) >= 40% del previsto saranno idonei
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: Adeguata funzionalità cardiaca, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% valutata mediante ecocardiogramma o MUGA scan, o LVEF del 45-49% e clearance da parte di un cardiologo; se il soggetto riceve chemioterapia cardiotossica dopo l'arruolamento, è necessario ripetere l'ecocardiogramma o il MUGA per ristabilire la LVEF idonea
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: i pazienti devono avere un performance status di Karnofsky >= 60%
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: Malattia misurabile che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione come >= 2,0 cm con tecniche TC, ecografiche o MRI; sarà consentita anche la malattia extranodale misurabile solo mediante imaging FDG-PET; si noti che se è stata eseguita una biopsia escissionale che ha rimosso l'unico sito di malattia misurabile, il paziente non è idoneo per la linfodeplezione e l'infusione di cellule CAR T; la malattia misurabile può essere basata sullo studio di imaging eseguito durante lo screening a meno che il paziente non abbia ricevuto un trattamento nel frattempo, nel qual caso l'imaging deve essere ripetuto
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: I pazienti non devono richiedere alcuna terapia con corticosteroidi o una dose inferiore a 15 mg al giorno di prednisone o equivalente; la dose pulsata di corticosteroidi per il controllo della malattia è accettabile fino al giorno prima dell'inizio della linfodeplezione
• IDONEITÀ ALLA CHEMIOTERAPIA DI LINFODEPLEZIONE: i pazienti non devono avere GVHD acuta o cronica attiva

Criteri di esclusione:

• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva sistemica
• Pazienti che richiedono una terapia con corticosteroidi a una dose di 15 mg o più al giorno di prednisone o equivalente; la dose pulsata di corticosteroidi per il controllo della malattia è accettabile
• Pazienti sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Donne in gravidanza o allattamento
• Malattie cardiovascolari significative negli ultimi 6 mesi, tra cui insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (> New York Heart Association [NYHA] classe II), infarto del miocardio, angina instabile o aritmia incontrollata
• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata alla ciclofosfamide o alla fludarabina
• Anamnesi o presenza di patologia del sistema nervoso centrale non linfomatosa clinicamente rilevante, incluse convulsioni non controllate con terapia anticonvulsivante (>= 1 convulsione nell'ultimo anno), paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare , o psicosi
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale in uno studio clinico diverso entro 4 settimane prima dell'arruolamento, a meno che il paziente non sia documentato come non responsivo alla terapia e siano trascorse almeno 3 emivite prima dell'arruolamento
• Trattamento con qualsiasi anticorpo anti-CD19 o anti-CD20 o terapia coniugata anticorpo-farmaco entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Trattamento precedente con cellule CAR T mirate al CD19 che ha provocato aplasia delle cellule B in corso al momento dell'arruolamento; i pazienti che dimostrano il recupero di linfociti B normali (>= 20 linfociti B/ul) mediante citometria a flusso in qualsiasi momento 28 giorni o più tardi dopo l'infusione di cellule T CAR CD19 saranno considerati affetti da perdita funzionale delle cellule T CAR CD19 e sono potenzialmente idonei
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite linfomatosa; i pazienti con coinvolgimento isolato del liquido cerebrospinale (CSF) rilevabile mediante citometria a flusso sono ammissibili se clinicamente asintomatici e se le cellule B anormali sono riportate essere inferiori al 3% mediante citometria a flusso; i soggetti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC) precedentemente trattata possono partecipare a condizione che: 1) qualsiasi trattamento diretto al SNC sia stato completato almeno 1 mese prima dell'arruolamento, 2) gli studi di imaging e la valutazione del liquido cerebrospinale non mostrino evidenza di progressione della malattia e 3) qualsiasi i sintomi neurologici sono tornati al basale
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica attiva (GVHD)
• Infezione attiva incontrollata (batterica, fungina, virale, micobatterica) che non risponde al trattamento con antibiotici per via endovenosa, agenti antivirali o antimicotici
• Pazienti con concomitante tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo e/o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle e il carcinoma della prostata di basso grado (grado di Gleason = < 6). Le terapie anti-ormonali di mantenimento per tumori al seno o alla prostata sono consentite e non sono considerate trattamenti attivi
• Pazienti con trasfusione di sangue o piastrine entro 1 settimana prima della firma del consenso A, o con piastrine < 50.000/mm^3, neutrofili < 750/mm^3 o emoglobina < 8,5 g/dL, a meno che le citopenie non siano considerate dal medico curante essere in gran parte dovuto al coinvolgimento del midollo da parte del linfoma