Um estudo de fase I/II para avaliar a segurança da imunoterapia celular usando células T autólogas projetadas para expressar um receptor de antígeno quimérico específico de CD20 para pacientes com linfomas não Hodgkin de células B recidivantes ou refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma não Hodgkin de células B ou leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno. Os subtipos de linfoma elegíveis incluem (mas não se limitam a): células do manto, folicular, linfoplasmocítico, zona marginal, linfoma de células B indolentes transformadas (incluindo leucemia linfoide crônica transformada [CLL]) ou linfoma difuso de grandes células B que recidivou após uma resposta a pelo menos um regime de terapia anterior ou é refratário à terapia anterior; pacientes com linfoma de células do manto devem ter sido previamente tratados com um inibidor de tirosina quinase Bruton (BTK) e tiveram progressão da doença, intolerância ou exposição ao medicamento por pelo menos 3 meses; pacientes com LLC/SLL são elegíveis se tiverem progressão da doença ou intolerância a BTKis e/ou inibidores de BCL-2; eles também devem ter sido tratados com o outro agente por pelo menos 3 meses (ou seja, pacientes com progressão/intolerância ao BTKi precisam ser tratados com um inibidor de BCL-2 por pelo menos 3 meses, e pacientes com progressão/intolerância ao inibidor de BCL-2 precisam de pelo menos 3 meses de exposição a um BTKi); pacientes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) de novo devem atender a um dos seguintes critérios:

  • Doença refratária comprovada por biópsia após um regime de primeira linha contendo antraciclina e rituximabe ou outro anticorpo anti-CD20 (ou seja, "refratário primário"), onde qualquer doença recorrente dentro de 6 meses após a conclusão do regime é considerada refratária

  • Doença recidivante ou refratária após pelo menos um dos seguintes:

    • Pelo menos 2 linhas de terapia (incluindo pelo menos uma com antraciclina e anticorpo anti-CD20)
    • Transplante autólogo de células-tronco
    • Transplante alogênico de células-tronco
• Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais, de qualquer gênero, raça ou etnia
• Os pacientes devem ser capazes de entender e fornecer um consentimento informado por escrito
• Teste de gravidez de soro negativo dentro de 2 semanas antes da inscrição para mulheres com potencial para engravidar, definidas como aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou que não estiveram livres de menstruação por pelo menos 1 ano
• Pacientes férteis do sexo masculino e feminino devem estar dispostos a usar um método contraceptivo eficaz antes, durante e por pelo menos 4 meses após a infusão de células CAR T
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky >= 60%
• Confirmação do diagnóstico por revisão de patologia interna de biópsia inicial ou subsequente ou outro material patológico no Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/Universidade de Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Evidência de expressão de CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo no espécime tumoral obtido com a biópsia realizada com triagem; se a expressão de CD20 na biópsia do tumor de triagem não for clara ou não puder ser avaliada devido a razões técnicas, a expressão de CD20 em uma amostra de tumor concomitante (como biópsia de medula ou células tumorais circulantes) pode ser usada para atender a esse requisito
• Creatinina sérica =< 2,5
• Bilirrubina total =< 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 5 x o limite superior do normal
• Função pulmonar adequada, definida como =< dispnéia grau 1 e oxigênio saturado (SaO2) >= 92% em ar ambiente; se testes de função pulmonar (PFT) forem realizados com base no julgamento clínico do médico assistente, pacientes com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) >= 50% do previsto e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) (corrigido) de > = 40% do previsto será elegível
• Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 50%, avaliada por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA), ou FEVE de 45-49% e liberação por um cardiologista
• Doença mensurável que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como >= 2,0 cm com técnicas de tomografia computadorizada (TC), ultrassom ou imagem por ressonância magnética (MRI); doença extranodal que é mensurável apenas por imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fludeoxiglicose F-18 (FDG) também será permitida; observe que se uma biópsia excisional foi realizada que removeu o único local da doença mensurável, o paciente não será elegível para leucaférese e geração de produto de células CAR T
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Ausência de infecção ativa descontrolada (bacteriana, fúngica, viral, micobacteriana) que não responde ao tratamento com antibióticos, agentes antivirais ou agentes antifúngicos
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Ausência de doença autoimune ativa que requeira terapia imunossupressora sistêmica contínua
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Teste de gravidez com soro negativo dentro de 2 semanas antes da quimioterapia de linfodepleção para mulheres com potencial para engravidar, definidas como aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou que não estiveram livres de menstruação por pelo menos 1 ano
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Nenhum tratamento com qualquer agente experimental em um ensaio clínico diferente entre a inscrição e a quimioterapia de depleção linfoide
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Creatinina sérica =< 2,5
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: bilirrubina total = < 3,0 mg/dL
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: AST e ALT = < 5 x o limite superior do normal
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Função pulmonar adequada, definida como =< dispneia grau 1 e SaO2 >= 92% em ar ambiente; se os PFTs forem realizados com base no julgamento clínico do médico assistente, os pacientes com VEF1 >= 50% do previsto e DLCO (corrigido) >= 40% do previsto serão elegíveis
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de >= 50% conforme avaliado por ecocardiograma ou varredura MUGA, ou LVEF de 45-49% e liberação por um cardiologista; se o sujeito receber quimioterapia cardiotóxica após a inscrição, é necessário repetir o ecocardiograma ou MUGA para restabelecer a FEVE elegível
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky >= 60%
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Doença mensurável que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como >= 2,0 cm com técnicas de TC, ultrassom ou RM; doença extranodal mensurável apenas por imagem FDG-PET também será permitida; observe que se uma biópsia excisional foi realizada que removeu o único local da doença mensurável, o paciente não é elegível para linfodepleção e infusão de células CAR T; doença mensurável pode ser baseada no estudo de imagem feito durante a triagem, a menos que o paciente tenha recebido tratamento nesse ínterim, caso em que a imagem deve ser repetida
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Os pacientes não devem necessitar de terapia com corticosteroides ou dose inferior a 15 mg por dia de prednisona ou equivalente; a dose pulsada de corticosteroide para controle da doença é aceitável até o dia anterior ao início da linfodepleção
• ELEGIBILIDADE PARA QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO: Os pacientes não devem ter GVHD aguda ou crônica ativa

Critério de exclusão:

• Doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora sistêmica
• Pacientes que necessitam de terapia com corticosteroides na dose de 15 mg ou mais por dia de prednisona ou equivalente; dose pulsada de corticosteroide para controle da doença é aceitável
• Pacientes soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Doenças cardiovasculares significativas nos últimos 6 meses, incluindo insuficiência cardíaca congestiva descontrolada (> New York Heart Association [NYHA] classe II), infarto do miocárdio, angina instável ou arritmia descontrolada
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave à ciclofosfamida ou fludarabina
• História ou presença de patologia do sistema nervoso central não linfoma clinicamente relevante, incluindo convulsões não controladas com terapia anticonvulsivante (>= 1 convulsão no último ano), paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar , ou psicose
• Tratamento com qualquer agente experimental em um ensaio clínico diferente dentro de 4 semanas antes da inscrição, a menos que seja documentado que o paciente não responde à terapia e pelo menos 3 meias-vidas tenham decorrido antes da inscrição
• Tratamento com qualquer anticorpo anti-CD19 ou anti-CD20 ou terapia conjugada anticorpo-droga dentro de 4 semanas antes da inscrição
• Tratamento anterior com células CAR T direcionadas a CD19 que resultou em aplasia contínua de células B no momento da inscrição; pacientes que demonstrarem recuperação de células B normais (>= 20 células B/ul) por citometria de fluxo em qualquer ponto 28 dias ou mais após a infusão de células T CAR CD19 serão considerados como tendo perda funcional de células T CAR CD19 e são potencialmente elegíveis
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite linfomatosa; pacientes com envolvimento isolado do líquido cefalorraquidiano (LCR) detectável por citometria de fluxo são elegíveis se clinicamente assintomáticos e se for relatado que células B anormais são inferiores a 3% por citometria de fluxo; indivíduos com doença do sistema nervoso central (SNC) previamente tratada podem participar desde que: 1) qualquer tratamento direcionado ao SNC tenha sido concluído pelo menos 1 mês antes da inscrição, 2) estudos de imagem e avaliação do LCR não mostrem evidência de progressão da doença e 3) qualquer os sintomas neurológicos retornaram à linha de base
• Presença de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ativa
• Infecção ativa descontrolada (bacteriana, fúngica, viral, micobacteriana) que não responde ao tratamento com antibióticos intravenosos, agentes antivirais ou antifúngicos
• Pacientes com malignidade adicional conhecida concomitante que está progredindo e/ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma escamoso ou basocelular da pele e carcinoma de próstata de baixo grau (grau de Gleason = < 6). Terapias anti-hormonais de manutenção para câncer de mama ou próstata são permitidas e não são consideradas tratamento ativo
• Pacientes com transfusão de sangue ou plaquetas até 1 semana antes da assinatura do Consentimento A, ou com plaquetas < 50.000/mm^3, neutrófilos < 750/mm^3 ou hemoglobina < 8,5 g/dL, a menos que as citopenias sejam consideradas pelo médico assistente ser em grande parte devido ao envolvimento da medula pelo linfoma