Une étude de phase I/II pour évaluer l'innocuité de l'immunothérapie cellulaire utilisant des lymphocytes T autologues conçus pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique spécifique au CD20 chez les patients atteints de lymphomes non hodgkiniens à cellules B récidivants ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B ou d'une leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes. Les sous-types de lymphome éligibles incluent (mais sans s'y limiter) : lymphome à cellules du manteau, folliculaire, lymphoplasmocytaire, de la zone marginale, lymphome indolent à cellules B transformé (y compris la leucémie lymphoïde chronique transformée [LLC]) ou lymphome diffus à grandes cellules B qui a rechuté après une réponse à au moins un schéma thérapeutique antérieur ou est réfractaire à un traitement antérieur ; les patients atteints de lymphome à cellules du manteau doivent avoir été préalablement traités avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) et avoir soit une progression de la maladie, soit une intolérance, soit une exposition au médicament pendant au moins 3 mois ; les patients atteints de LLC/SLL sont éligibles s'ils ont eu une progression de la maladie ou une intolérance aux BTKis et/ou à un inhibiteur de BCL-2 ; ils doivent également avoir été traités avec l'autre agent pendant au moins 3 mois (c'est-à-dire les patients présentant une progression/intolérance au BTKi doivent être traités avec un inhibiteur du BCL-2 pendant au moins 3 mois, et les patients présentant une progression/intolérance à l'inhibiteur du BCL-2 doivent être exposés au moins 3 mois à un BTKi) ; les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B de novo (LDGCB) doivent répondre à l'un des critères suivants :

  • Maladie réfractaire prouvée par biopsie après un traitement de première ligne contenant à la fois une anthracycline et du rituximab ou un autre anticorps anti-CD20 (c. "réfractaire primaire"), où toute maladie récidivant dans les 6 mois suivant la fin du traitement est considérée comme réfractaire

  • Maladie récidivante ou réfractaire après au moins un des événements suivants :

    • Au moins 2 lignes de thérapie (dont au moins une avec une anthracycline et un anticorps anti-CD20)
    • Greffe autologue de cellules souches
    • Greffe allogénique de cellules souches
• Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus, de tout sexe, race ou origine ethnique
• Les patients doivent être capables de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit
• Test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant l'inscription pour les femmes en âge de procréer, définies comme celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an
• Les patients masculins et féminins fertiles doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace avant, pendant et pendant au moins 4 mois après la perfusion de cellules CAR T
• Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky >= 60 %
• Confirmation du diagnostic par examen pathologique interne de la biopsie initiale ou ultérieure ou d'autre matériel pathologique au Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Preuve de l'expression de CD20 par immunohistochimie ou cytométrie en flux sur le spécimen tumoral obtenu avec la biopsie réalisée avec dépistage ; si l'expression de CD20 sur la biopsie tumorale de dépistage n'est pas claire ou n'a pas pu être évaluée pour des raisons techniques, l'expression de CD20 sur un échantillon de tumeur concomitant (tel qu'une biopsie de moelle ou des cellules tumorales circulantes) peut être utilisée pour satisfaire à cette exigence
• Créatinine sérique =< 2,5
• Bilirubine totale =< 3,0 mg/dL
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) =< 5 x la limite supérieure de la normale
• Fonction pulmonaire adéquate, définie comme =< dyspnée de grade 1 et oxygène saturé (SaO2) >= 92 % à l'air ambiant ; si des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont effectués sur la base du jugement clinique du médecin traitant, les patients avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) >= 50 % de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée) de > = 40 % des prédits seront éligibles
• Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 % telle qu'évaluée par échocardiogramme ou acquisition multiple (MUGA), ou FEVG de 45 à 49 % et clairance par un cardiologue
• Maladie mesurable qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension comme >= 2,0 cm avec des techniques de tomodensitométrie (TDM), d'échographie ou d'imagerie par résonance magnétique (IRM) ; une maladie extraganglionnaire mesurable uniquement par imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) au fludésoxyglucose F-18 (FDG) sera également autorisée ; notez que si une biopsie excisionnelle a été réalisée et a éliminé le seul site de la maladie mesurable, le patient ne sera pas éligible pour la leucaphérèse et la génération de produit de cellules CAR T
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : Absence d'infection active non contrôlée (bactérienne, fongique, virale, mycobactérienne) ne répondant pas au traitement par des antibiotiques, des agents antiviraux ou des agents antifongiques
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : Absence de maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique continu
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la chimiothérapie de lymphodéplétion pour les femmes en âge de procréer, définies comme celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : Aucun traitement avec un agent expérimental dans un essai clinique différent entre l'inscription et la chimiothérapie lymphodéplétive
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : Créatinine sérique = < 2,5
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : Bilirubine totale = < 3,0 mg/dL
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : AST et ALT = < 5 x la limite supérieure de la normale
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : Fonction pulmonaire adéquate, définie comme =< dyspnée de grade 1 et SaO2 >= 92 % à l'air ambiant ; si les PFT sont effectuées sur la base du jugement clinique du médecin traitant, les patients avec un VEMS >= 50 % de la valeur prédite et une DLCO (corrigée) >= 40 % de la valeur prédite seront éligibles
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 % telle qu'évaluée par échocardiogramme ou MUGA, ou FEVG de 45 à 49 % et clairance par un cardiologue ; si le sujet reçoit une chimiothérapie cardiotoxique après l'inscription, une nouvelle échocardiographie ou MUGA est nécessaire pour rétablir la FEVG éligible
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky >= 60 %
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : maladie mesurable qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension >= 2,0 cm avec des techniques de tomodensitométrie, d'échographie ou d'IRM ; une maladie extraganglionnaire mesurable uniquement par imagerie TEP-FDG sera également autorisée ; notez que si une biopsie excisionnelle a été réalisée et a retiré le seul site de la maladie mesurable, le patient n'est pas éligible pour la lymphodéplétion et la perfusion de cellules CAR T ; la maladie mesurable peut être basée sur l'étude d'imagerie réalisée lors du dépistage, sauf si le patient a reçu un traitement entre-temps, auquel cas l'imagerie doit être répétée
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : Les patients ne doivent nécessiter aucune corticothérapie ou dose inférieure à 15 mg par jour de prednisone ou l'équivalent ; la dose pulsée de corticostéroïdes pour le contrôle de la maladie est acceptable jusqu'à la veille du début de la lymphodéplétion
• ADMISSIBILITÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE DE LYMPHODÉLÉTION : les patients ne doivent pas avoir de GVHD aiguë ou chronique active

Critère d'exclusion:

• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique
• Patients nécessitant une corticothérapie à une dose de 15 mg ou plus par jour de prednisone ou l'équivalent ; la dose pulsée de corticostéroïdes pour le contrôle de la maladie est acceptable
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Maladies cardiovasculaires importantes au cours des 6 derniers mois, y compris insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (> classe II de la New York Heart Association [NYHA]), infarctus du myocarde, angor instable ou arythmie non contrôlée
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide ou à la fludarabine
• Antécédents ou présence d'une pathologie du système nerveux central non lymphomateuse cliniquement pertinente, y compris crises non contrôlées par un traitement anticonvulsivant (>= 1 crise au cours de la dernière année), parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésions cérébrales graves, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse , ou psychose
• Traitement avec n'importe quel agent expérimental sur un essai clinique différent dans les 4 semaines précédant l'inscription, à moins que le patient ne soit documenté comme ne répondant pas au traitement et qu'au moins 3 demi-vies se soient écoulées avant l'inscription
• Traitement avec tout anticorps anti-CD19 ou anti-CD20 ou thérapie conjuguée anticorps-médicament dans les 4 semaines avant l'inscription
• Traitement antérieur avec des cellules CAR T ciblées sur CD19 ayant entraîné une aplasie continue des cellules B au moment de l'inscription ; les patients qui démontrent une récupération des lymphocytes B normaux (>= 20 lymphocytes B/ul) par cytométrie en flux à tout moment 28 jours ou plus après la perfusion de lymphocytes T CD19 CAR seront considérés comme ayant une perte fonctionnelle des lymphocytes T CD19 CAR et sont potentiellement éligibles
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite lymphomateuse ; les patients présentant une atteinte isolée du liquide céphalo-rachidien (LCR) détectable par cytométrie en flux sont éligibles s'ils sont cliniquement asymptomatiques et si les lymphocytes B anormaux sont signalés à moins de 3 % par cytométrie en flux ; les sujets atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) précédemment traitée peuvent participer à condition que : 1) tout traitement dirigé vers le SNC ait été terminé au moins 1 mois avant l'inscription, 2) les études d'imagerie et l'évaluation du LCR ne montrent aucun signe de progression de la maladie, et 3) tout les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base
• Présence d'une maladie active aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)
• Infection active non contrôlée (bactérienne, fongique, virale, mycobactérienne) ne répondant pas au traitement par antibiotiques intraveineux, agents antiviraux ou antifongiques
• Patients présentant une tumeur maligne supplémentaire connue concomitante qui progresse et/ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau et le carcinome de la prostate de bas grade (grade de Gleason = < 6). Les traitements anti-hormonaux d'entretien pour les cancers du sein ou de la prostate sont autorisés et ne sont pas considérés comme un traitement actif
• Patients ayant reçu une transfusion de sang ou de plaquettes dans la semaine précédant la signature du consentement A, ou avec des plaquettes < 50 000/mm^3, des neutrophiles < 750/mm^3 ou une hémoglobine < 8,5 g/dL, sauf si les cytopénies sont envisagées par le médecin traitant être en grande partie due à l'atteinte de la moelle par le lymphome