En fas I/II-studie för att utvärdera säkerheten för cellulär immunterapi med autologa T-celler konstruerade för att uttrycka en CD20-specifik chimär antigenreceptor för patienter med återfallande eller refraktär B-cells non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha B-cells non-Hodgkin-lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom. Kvalificerade lymfomsubtyper inkluderar (men inte begränsat till): mantelcell, follikulärt, lymfoplasmacytiskt, marginalzon, transformerat indolent B-cellslymfom (inklusive transformerad kronisk lymfoid leukemi [KLL]), eller diffust stort B-cellslymfom som har återfallit efter ett svar på minst en tidigare terapiregim eller är refraktär mot tidigare terapi; patienter med mantelcellslymfom måste tidigare ha behandlats med en Bruton tyrosinkinashämmare (BTK) och antingen ha haft sjukdomsprogression, intolerans eller exponering för läkemedlet i minst 3 månader; patienter med CLL/SLL är berättigade om de hade sjukdomsprogression eller intolerans mot BTKis och/eller en BCL-2-hämmare; de måste också ha behandlats med det andra medlet i minst 3 månader (dvs. patienter med progression/intolerans mot BTKi behöver behandlas med en BCL-2-hämmare i minst 3 månader, och patienter med progression/intolerans mot BCL-2-hämmare behöver minst 3 månaders exponering för en BTKi); Patienter med de novo diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) måste uppfylla ett av följande kriterier:

  • Biopsibeprövad refraktär sjukdom efter en frontlinjebehandling som innehåller både antracyklin och rituximab eller annan anti-CD20-antikropp (dvs. "primär refraktär"), där varje sjukdom som återkommer inom 6 månader efter avslutad kur anses vara refraktär

  • Återfall eller refraktär sjukdom efter minst ett av följande:

    • Minst 2 behandlingslinjer (inklusive minst en med en antracyklin- och anti-CD20-antikropp)
    • Autolog stamcellstransplantation
    • Allogen stamcellstransplantation
• Patienter måste vara 18 år eller äldre, oavsett kön, ras eller etnicitet
• Patienter måste kunna förstå och ge ett skriftligt informerat samtycke
• Negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före inskrivning för kvinnor i fertil ålder, definierat som de som inte har steriliserats kirurgiskt eller som inte har varit fria från mens i minst 1 år
• Fertila manliga och kvinnliga patienter måste vara villiga att använda en effektiv preventivmetod före, under och i minst 4 månader efter CAR T-cellsinfusionen
• Patienter måste ha en Karnofsky prestationsstatus på >= 60 %
• Bekräftelse av diagnos genom intern patologisk granskning av initial eller efterföljande biopsi eller annat patologiskt material vid Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Bevis på CD20-uttryck genom immunhistokemi eller flödescytometri på tumörprovet erhållet med biopsi utförd med screening; om CD20-uttrycket på screeningtumörbiopsien är oklart eller inte kunde bedömas på grund av tekniska skäl, kan CD20-uttryck på ett samtidigt tumörprov (som märgbiopsi eller cirkulerande tumörceller) användas för att uppfylla detta krav
• Serumkreatinin =< 2,5
• Totalt bilirubin =< 3,0 mg/dL
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 5 x den övre normalgränsen
• Adekvat lungfunktion, definierad som =< andnöd av grad 1 och mättat syre (SaO2) >= 92 % på rumsluft; om lungfunktionstest (PFT) utförs baserat på den behandlande läkarens kliniska bedömning, patienter med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) >= 50 % av förväntad och kolmonoxiddiffunderande förmåga (DLCO) (korrigerad) på > = 40 % av de förutspådda kommer att vara berättigade
• Tillräcklig hjärtfunktion, definierad som vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) på >= 50 % bedömd med ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scan, eller LVEF på 45-49 % och clearance av en kardiolog
• Mätbar sjukdom som noggrant kan mätas i minst en dimension som >= 2,0 cm med datortomografi (CT), ultraljud eller magnetisk resonanstomografi (MRI) tekniker; extranodal sjukdom som endast kan mätas med fludeoxiglukos F-18 (FDG)-positronemissionstomografi (PET) kommer också att tillåtas; Observera att om en excisionsbiopsi utfördes som tog bort det enda stället för den mätbara sjukdomen, kommer patienten inte att vara berättigad till leukaferes och generering av CAR T-cellsprodukt
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Frånvaro av okontrollerad aktiv infektion (bakteriell, svamp, viral, mykobakteriell) som inte svarar på behandling med antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel
• KVALIFICERING FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom som kräver pågående systemisk immunsuppressiv terapi
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före lymfodpletionskemoterapi för kvinnor i fertil ålder, definierat som de som inte har steriliserats kirurgiskt eller som inte har varit fria från mens i minst 1 år
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Ingen behandling med något prövningsmedel i en annan klinisk prövning mellan inskrivning och lymfodpletterande kemoterapi
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Serumkreatinin =< 2,5
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Totalt bilirubin =< 3,0 mg/dL
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: ASAT och ALAT =< 5 x den övre normalgränsen
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Adekvat lungfunktion, definierad som =< grad 1 andnöd och SaO2 >= 92% på rumsluft; om PFT utförs baserat på den behandlande läkarens kliniska bedömning, kommer patienter med FEV1 >= 50 % av förväntad och DLCO (korrigerad) på >= 40 % av förväntad att vara berättigade
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Adekvat hjärtfunktion, definierad som vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) på >= 50% bedömd med ekokardiogram eller MUGA-skanning, eller LVEF på 45-49% och clearance av en kardiolog; om patienten får kardiotoxisk kemoterapi efter inskrivning, krävs upprepad ekokardiogram eller MUGA för att återupprätta kvalificerad LVEF
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Patienter måste ha en Karnofsky prestationsstatus på >= 60 %
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Mätbar sjukdom som kan mätas exakt i minst en dimension som >= 2,0 cm med CT-, ultraljuds- eller MRI-tekniker; extranodal sjukdom som är mätbar endast med FDG-PET-avbildning kommer också att tillåtas; Observera att om en excisionsbiopsi utfördes som avlägsnade det enda stället för den mätbara sjukdomen, är patienten inte berättigad till lymfodpletion och CAR T-cellinfusion; mätbar sjukdom kan baseras på avbildningsstudien som gjordes under screeningen såvida inte patienten fick behandling under tiden, i vilket fall avbildning bör upprepas
• BEHÖRIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Patienter får inte behöva kortikosteroidbehandling eller dos på mindre än 15 mg per dag av prednison eller motsvarande; pulsad kortikosteroiddos för sjukdomsbekämpning är acceptabel fram till dagen före starten av lymfodpletion
• BERÄTTIGHET FÖR LYMFODEPLETIONSKEMOTERAPI: Patienter får inte ha någon aktiv akut eller kronisk GVHD

Exklusions kriterier:

• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppressiv terapi
• Patienter som behöver kortikosteroidbehandling med en dos på 15 mg eller mer per dag av prednison eller motsvarande; pulsad kortikosteroiddos för sjukdomsbekämpning är acceptabel
• Patienter som är seropositiva för humant immunbristvirus (HIV).
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Signifikanta hjärt-kärlsjukdomar under de senaste 6 månaderna, inklusive okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (> New York Heart Association [NYHA] klass II), hjärtinfarkt, instabil angina eller okontrollerad arytmi
• Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot cyklofosfamid eller fludarabin
• Historik eller förekomst av kliniskt relevant patologi av icke-lymfom centrala nervsystemet, inklusive anfall som är okontrollerade vid antikonvulsiv terapi (>= 1 anfall under det senaste året), pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom eller psykos
• Behandling med något prövningsmedel i en annan klinisk prövning inom 4 veckor före inskrivningen, såvida inte patienten har dokumenterats inte svara på behandlingen och minst 3 halveringstider har förflutit före inskrivningen
• Behandling med någon anti-CD19 eller anti-CD20 antikropp eller antikropp-läkemedelskonjugatterapi inom 4 veckor före inskrivning
• Tidigare behandling med CD19-riktade CAR T-celler som har resulterat i pågående B-cellaplasi vid tidpunkten för inskrivningen; patienter som visar återhämtning av normala B-celler (>= 20 B-celler/ul) genom flödescytometri vid någon tidpunkt 28 dagar eller senare efter CD19 CAR T-cellsinfusion kommer att anses ha funktionell förlust av CD19 CAR T-celler och är potentiellt kvalificerade
• Kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller lymfomatös meningit; patienter med inblandning i isolerad cerebrospinalvätska (CSF) som kan detekteras med flödescytometri är berättigade om de är kliniskt asymtomatiska och om onormala B-celler rapporteras vara mindre än 3 % genom flödescytometri; försökspersoner med tidigare behandlad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) kan delta under förutsättning att: 1) någon CNS-inriktad behandling avslutades minst 1 månad före inskrivningen, 2) bildundersökningar och CSF-utvärdering visar inga tecken på sjukdomsprogression, och 3) någon neurologiska symtom har återgått till baslinjen
• Förekomst av aktiv akut eller kronisk graft-versus-värdsjukdom (GVHD)
• Okontrollerad aktiv infektion (bakteriell, svamp, viral, mykobakteriell) som inte svarar på behandling med intravenösa antibiotika, antivirala eller antifungala medel
• Patienter med samtidig känd ytterligare malignitet som fortskrider och/eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar skivepitel- eller basalcellscancer i huden och låggradig prostatakarcinom (Gleason grad =<6). Underhållsbehandlingar mot hormon för bröst- eller prostatacancer är tillåtna och anses inte vara aktiv behandling
• Patienter med blod- eller trombocyttransfusion inom 1 vecka före undertecknande av samtycke A, eller med blodplättar < 50 000/mm^3, neutrofiler < 750/mm^3 eller hemoglobin < 8,5 g/dL, om inte cytopenierna övervägs av den behandlande läkaren till stor del bero på märgsengagemang av lymfom