Vaiheen I/II tutkimus soluimmunoterapian turvallisuuden arvioimiseksi, kun käytetään autologisia T-soluja, jotka on suunniteltu ekspressoimaan CD20-spesifistä kimeeristä antigeenireseptoria potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktiivinen B-soluinen non-Hodgkin-lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava B-soluinen non-Hodgkin-lymfooma tai krooninen lymfaattinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma. Sopivia lymfooman alatyyppejä ovat (mutta ei rajoittuen): vaippasolu, follikulaarinen, lymfoplasmasyyttinen, marginaalinen vyöhyke, transformoitunut indolentti B-solulymfooma (mukaan lukien transformoitu krooninen lymfoidinen leukemia [CLL]) tai diffuusi suuri B-solulymfooma, joka on uusiutunut vasteen jälkeen vähintään yksi aikaisempi hoito-ohjelma tai on refraktiivinen aikaisemmalle hoidolle; vaippasolulymfoomapotilaiden on oltava aiemmin hoidettu Bruton-tyrosiinikinaasin (BTK) estäjillä ja heillä on joko ollut sairauden eteneminen, intoleranssi tai altistuminen lääkkeelle vähintään 3 kuukauden ajan; potilaat, joilla on CLL/SLL, ovat kelvollisia, jos heillä on ollut sairauden etenemistä tai heillä oli intoleranssi BTK:ille ja/tai BCL-2-estäjille; heidän on myös oltava hoidettu toisella lääkkeellä vähintään 3 kuukauden ajan (ts. potilaita, joilla on BTKi:n eteneminen/intoleranssi, on hoidettava BCL-2-estäjillä vähintään 3 kuukauden ajan, ja potilaat, joilla on eteneminen/intoleranssi BTKi:lle, tarvitsevat vähintään 3 kuukauden altistuksen BTKi:lle); potilaiden, joilla on de novo diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:

  • Biopsialla todettu tulenkestävä sairaus etulinjan hoito-ohjelman jälkeen, joka sisältää sekä antrasykliiniä että rituksimabia tai muuta anti-CD20-vasta-ainetta (ts. "primaarinen refraktaarinen"), jos mikä tahansa sairaus, joka uusiutuu 6 kuukauden kuluessa hoito-ohjelman päättymisestä, katsotaan taudinkestäväksi.

  • Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus vähintään yhden seuraavista jälkeen:

    • Vähintään 2 hoitolinjaa (mukaan lukien vähintään yksi antrasykliinillä ja anti-CD20-vasta-aineella)
    • Autologinen kantasolusiirto
    • Allogeeninen kantasolusiirto
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita, riippumatta sukupuolesta, rodusta tai etnisestä taustasta
• Potilaiden on kyettävä ymmärtämään ja antamaan kirjallinen tietoinen suostumus
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista hedelmällisessä iässä oleville naisille, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia vähintään 1 vuoteen
• Hedelmällisten mies- ja naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ennen CAR T-soluinfuusiota, sen aikana ja vähintään 4 kuukautta sen jälkeen
• Potilaiden Karnofskyn suorituskyvyn on oltava >= 60 %
• Diagnoosin vahvistus alkuperäisen tai myöhemmän biopsian tai muun patologisen materiaalin sisäisellä patologialla Fred Hutchinsonin syöväntutkimuskeskuksessa (FHCRC) / Seattle Cancer Care Alliancessa (SCCA) / Washingtonin yliopistossa (UW) / Harborview Medical Centerissä (HMC)
• Todisteet CD20:n ilmentymisestä immunohistokemian tai virtaussytometrian avulla kasvainnäytteessä, joka on saatu seulonnalla suoritetulla biopsialla; jos CD20:n ilmentyminen seulontatuumoribiopsiassa on epäselvä tai sitä ei voida arvioida teknisistä syistä, CD20:n ilmentymistä samanaikaisessa kasvainnäytteessä (kuten luuydinbiopsiassa tai kiertävissä kasvainsoluissa) voidaan käyttää tämän vaatimuksen täyttämiseksi.
• Seerumin kreatiniini = < 2,5
• Kokonaisbilirubiini = < 3,0 mg/dl
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 5 x normaalin yläraja
• Riittävä keuhkojen toiminta, joka määritellään =< asteen 1 hengenahdistus ja kylläinen happi (SaO2) >= 92 % huoneilmasta; jos keuhkojen toimintakokeet (PFT) tehdään hoitavan lääkärin kliinisen arvion perusteella, potilaat, joilla on pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) >= 50 % ennustetusta ja hiilimonoksididiffundointikyky (DLCO) (korjattu) > = 40 % ennustetuista on tukikelpoisia
• Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) >= 50 % arvioituna kaikukardiogrammilla tai moniportaisella keräyksellä (MUGA) tai LVEF:ksi 45–49 % ja kardiologin puhdistukseksi
• Mitattavissa oleva sairaus, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa >= 2,0 cm tietokonetomografialla (CT), ultraäänellä tai magneettikuvaustekniikalla (MRI); myös ekstranodaalinen sairaus, joka on mitattavissa vain fludeoksiglukoosi F-18 (FDG) -positroniemissiotomografialla (PET) -kuvauksella; Huomaa, että jos leikkausbiopsia, joka poisti mitattavissa olevan sairauden ainoan kohdan, potilas ei ole kelvollinen leukafereesiin ja CAR T-solutuotteen tuottamiseen
• KELPOISUUS LYMFODEPLETIOIN KEMOTERAPIAAN: Hallitsemattoman aktiivisen infektion (bakteeri-, sieni-, virus-, mykobakteeri-) puuttuminen, joka ei reagoi antibioottien, viruslääkkeiden tai sienilääkkeiden hoitoon
• KELPOISUUDEN LYMFODEPLETIOJEN KEMOTERAPIAAN: aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuminen, joka vaatii jatkuvaa systeemistä immunosuppressiivista hoitoa
• KELPOISUUDEN LYMFODEPLETIOJEN KEMOTERAPIAAN: Negatiivinen seerumin raskaustesti 2 viikon sisällä ennen lymfodepletiokemoterapiaa hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka määritellään niille, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia vähintään 1 vuoteen
• Kelpoisuus lymfodepletio-kemoterapiaan: Ei hoitoa millään tutkittavalla aineella eri kliinisessä tutkimuksessa ilmoittautumisen ja lymfodepletio-kemoterapian välillä
• LYMFODEPLETIOIDEN KEMOTERAPIAKELPOINEN: Seerumin kreatiniini = < 2,5
• LYMFODEPLETIOIDEN KEMOTERAPIAKELPOINEN: kokonaisbilirubiini = < 3,0 mg/dl
• KEMOTERAPIA LYMFODEPLETIÖIN: AST ja ALT = < 5 x normaalin yläraja
• KELPOISUUS LYMFODEPLETIOIN KEMOTERAPIAAN: Riittävä keuhkojen toiminta, joka määritellään =< asteen 1 hengenahdistus ja SaO2 >= 92 % huoneilmasta; jos PFT:t tehdään hoitavan lääkärin kliinisen arvion perusteella, potilaat, joiden FEV1 on >= 50 % ennustetusta ja DLCO (korjattu) >= 40 % ennustetusta, ovat kelvollisia.
• KELPOISUUS LYMFODEPLETIOITTEEN KEMOTERAPIAAN: Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) >= 50 %, joka on määritetty sydämen kaikututkimuksella tai MUGA-skannauksella, tai LVEF:ksi 45–49 % ja kardiologin puhdistukseksi; jos tutkittava saa kardiotoksista kemoterapiaa ilmoittautumisen jälkeen, vaaditaan toista kaikukuvaus tai MUGA kelvollisen LVEF:n palauttamiseksi
• KELPOISUUS LYMFODEPLETIOIN KEMOTERAPIAAN: Potilaiden Karnofskyn suorituskyvyn on oltava >= 60 %
• KELPOISUUS LYMFODEPLETIOITTEEN KEMOTERAPIAAN: Mitattavissa oleva sairaus, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa >= 2,0 cm TT-, ultraääni- tai MRI-tekniikoilla; myös ekstranodaalinen sairaus, joka on mitattavissa vain FDG-PET-kuvauksella, sallitaan; Huomaa, että jos leikkausbiopsia suoritettiin, jolloin poistettiin ainoa mitattavissa oleva sairauskohta, potilas ei ole kelvollinen lymfodepletioon ja CAR T-soluinfuusioon; mitattavissa oleva sairaus voi perustua seulonnan aikana tehtyyn kuvantamistutkimukseen, ellei potilas ole saanut hoitoa välivaiheessa, jolloin kuvantaminen on toistettava
• KELPOISUUS LYMFODEPLETIOJEN KEMOTERAPIAAN: Potilaiden ei tarvitse vaatia kortikosteroidihoitoa tai alle 15 mg:n vuorokausiannosta prednisonia tai vastaavaa; pulssikortikosteroidiannos taudin hallintaan on hyväksyttävä lymfodepletian alkamista edeltävään päivään asti
• KELPOISUUS LYMFODEPLETIOJEN KEMOTERAPIAAN: Potilailla ei saa olla aktiivista akuuttia tai kroonista GVHD:tä

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa
• Potilaat, jotka tarvitsevat kortikosteroidihoitoa vähintään 15 mg:n vuorokaudessa prednisonia tai vastaavaa; pulssikortikosteroidiannos taudin hallintaan on hyväksyttävä
• Potilaat, jotka ovat seropositiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet viimeisen 6 kuukauden aikana, mukaan lukien hallitsematon sydämen vajaatoiminta (> New York Heart Association [NYHA] luokka II), sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai hallitsematon rytmihäiriö
• Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio syklofosfamidille tai fludarabiinille
• Kliinisesti merkityksellinen keskushermoston patologia, joka ei ole lymfooma, mukaan lukien kouristuksia ehkäisevällä hoidolla hallitsemattomat kohtaukset (>= 1 kohtaus viimeisen vuoden aikana), pareesi, afasia, aivohalvaus, vakavat aivovammat, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti tai psykoosi
• Hoito millä tahansa tutkimusaineella eri kliinisessä tutkimuksessa 4 viikon sisällä ennen osallistumista, paitsi jos potilas ei ole dokumentin mukaan reagoinut hoitoon ja vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut ennen osallistumista
• Hoito millä tahansa anti-CD19- tai anti-CD20-vasta-aineella tai vasta-aine-lääkekonjugaattihoidolla 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
• Aiempi hoito CD19-kohdennettuilla CAR T-soluilla, joka on johtanut jatkuvaan B-soluaplasiaan ilmoittautumisajankohtana; potilailla, jotka osoittavat normaalien B-solujen palautumisen (>= 20 B-solua/ul) virtaussytometrialla missä tahansa vaiheessa 28 päivää tai myöhemmin CD19 CAR T -soluinfuusion jälkeen, katsotaan olevan CD19 CAR T -solujen toiminnallinen menetys, ja ne ovat mahdollisesti kelvollisia
• Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai lymfomatoottinen aivokalvontulehdus; potilaat, joilla on virtaussytometrialla havaittavissa eristettyä aivo-selkäydinnestettä (CSF), ovat kelvollisia, jos ne ovat kliinisesti oireettomia ja jos epänormaaleja B-soluja on raportoitu olevan alle 3 % virtaussytometrialla; Tutkittavat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermostosairaus, voivat osallistua, jos: 1) mikä tahansa keskushermostoon kohdistettu hoito on saatu päätökseen vähintään 1 kuukausi ennen ilmoittautumista, 2) kuvantamistutkimukset ja aivo-selkäydinnesteen arviointi eivät osoita taudin etenemistä ja 3) mitään neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle
• Aktiivisen akuutin tai kroonisen käänteishyljintäsairauden (GVHD) esiintyminen
• Hallitsematon aktiivinen infektio (bakteeri-, sieni-, virus-, mykobakteeri-infektio), joka ei vastaa hoitoon suonensisäisillä antibiooteilla, virus- tai sienilääkkeillä
• Potilaat, joilla on samanaikaisesti tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee ja/tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon okasolu- tai tyvisolusyöpä ja matala-asteinen eturauhassyöpä (Gleason-aste = < 6). Rinta- tai eturauhassyövän antihormonihoidot ovat sallittuja, eikä niitä pidetä aktiivisena hoitona
• Potilaat, joilla on veren tai verihiutaleiden siirto 1 viikon sisällä ennen suostumuksen A allekirjoittamista tai verihiutaleet < 50 000/mm^3, neutrofiilit < 750/mm^3 tai hemoglobiini < 8,5 g/dl, ellei hoitava lääkäri ota huomioon sytopeniaa johtua suurelta osin lymfooman aiheuttamasta luuytimen osallisuudesta