Badanie fazy I/II mające na celu ocenę bezpieczeństwa immunoterapii komórkowej przy użyciu autologicznych limfocytów T zaprojektowanych do ekspresji swoistego dla CD20 chimerycznego receptora antygenowego u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć chłoniaka nieziarniczego z komórek B lub przewlekłą białaczkę limfocytową/chłoniaka z małych limfocytów. Kwalifikujące się podtypy chłoniaka obejmują (między innymi): chłoniaka z komórek płaszcza, grudkowego, limfoplazmocytowego, strefę brzeżną, transformowanego chłoniaka indolentnego z komórek B (w tym transformowaną przewlekłą białaczkę limfatyczną [CLL]) lub rozlanego chłoniaka z dużych komórek B, który uległ nawrotowi po odpowiedzi na co najmniej jeden wcześniejszy schemat leczenia lub jest oporny na wcześniejszą terapię; pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza musieli być wcześniej leczeni inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) i mieli progresję choroby, nietolerancję lub ekspozycję na lek przez co najmniej 3 miesiące; pacjenci z CLL/SLL kwalifikują się, jeśli mieli progresję choroby lub nietolerancję BTKi i/lub inhibitorów BCL-2; wymagane jest również, aby były one leczone innym środkiem przez co najmniej 3 miesiące (tj. pacjenci z progresją/nietolerancją BTKi muszą być leczeni inhibitorem BCL-2 przez co najmniej 3 miesiące, a pacjenci z progresją/nietolerancją inhibitora BCL-2 potrzebują co najmniej 3 miesięcy ekspozycji na BTKi); pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B de novo (DLBCL) muszą spełniać jedno z następujących kryteriów:

  • Choroba oporna na leczenie potwierdzona biopsją po schemacie pierwszego rzutu zawierającym zarówno antracyklinę, jak i rytuksymab lub inne przeciwciało anty-CD20 (tj. „pierwotna oporna”), gdzie każda choroba nawracająca w ciągu 6 miesięcy od zakończenia schematu jest uważana za oporną

  • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po co najmniej jednym z poniższych:

    • Co najmniej 2 linie terapii (w tym co najmniej jedna z antracykliną i przeciwciałem anty-CD20)
    • Autologiczny przeszczep komórek macierzystych
    • Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat, być dowolnej płci, rasy lub pochodzenia etnicznego
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed włączeniem kobiet w wieku rozrodczym, zdefiniowanych jako kobiety, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub które nie miesiączkowały przez co najmniej 1 rok
• Płodni pacjenci płci męskiej i żeńskiej muszą być chętni do stosowania skutecznej metody antykoncepcji przed, w trakcie i przez co najmniej 4 miesiące po infuzji limfocytów T CAR
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności w skali Karnofsky'ego >= 60%
• Potwierdzenie diagnozy przez wewnętrzną analizę patologiczną wstępnej lub późniejszej biopsji lub innego materiału patologicznego w Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington (UW)/Harborview Medical Center (HMC)
• Dowód ekspresji CD20 za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej na próbce guza uzyskanej z biopsji wykonanej z badaniem przesiewowym; jeżeli ekspresja CD20 w przesiewowej biopsji guza jest niejasna lub nie może być oceniona z powodów technicznych, można zastosować ekspresję CD20 w próbce guza współistniejącego (takiego jak biopsja szpiku lub krążące komórki nowotworowe), aby spełnić ten wymóg
• Kreatynina w surowicy =< 2,5
• Bilirubina całkowita =< 3,0 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 5 x górna granica normy
• Odpowiednia czynność płuc, zdefiniowana jako =< duszność 1. stopnia i nasycenie tlenem (SaO2) >= 92% w powietrzu pokojowym; jeśli testy czynnościowe płuc (PFT) są wykonywane na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego, pacjenci z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) >= 50% wartości należnej i zdolność dyfuzji tlenku węgla (DLCO) (skorygowana) > = 40% przewidywanych będzie się kwalifikować
• Właściwa czynność serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% oceniana na podstawie badania echokardiograficznego lub badania wielobramkowego (MUGA), lub LVEF 45-49% i klirens przez kardiologa
• Mierzalna choroba, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze jako >= 2,0 cm za pomocą tomografii komputerowej (CT), ultrasonografii lub rezonansu magnetycznego (MRI); dozwolona będzie również choroba pozawęzłowa, którą można zmierzyć wyłącznie za pomocą obrazowania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) fludeoksyglukozy F-18 (FDG); należy pamiętać, że jeśli wykonano biopsję wycinającą, w wyniku której usunięto jedyne ognisko mierzalnej choroby, pacjent nie będzie kwalifikował się do leukaferezy i wytwarzania produktu z komórek T CAR
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Brak niekontrolowanej aktywnej infekcji (bakteryjnej, grzybiczej, wirusowej, mykobakteryjnej) niereagującej na leczenie antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Brak aktywnej choroby autoimmunologicznej wymagającej ciągłego ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 2 tygodni przed chemioterapią limfodeplecyjną u kobiet w wieku rozrodczym, zdefiniowanych jako kobiety, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub które nie miesiączkowały przez co najmniej 1 rok
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Brak leczenia jakimkolwiek badanym środkiem w innym badaniu klinicznym między przyjęciem a chemioterapią limfodeplecyjną
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,5
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Bilirubina całkowita =< 3,0 mg/dL
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODUPLECYJNEJ: AST i ALT =< 5 x górna granica normy
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Właściwa czynność płuc, zdefiniowana jako =< duszność stopnia 1 i SaO2 >= 92% w powietrzu pokojowym; jeśli PFT są wykonywane na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego, pacjenci z FEV1 >= 50% wartości należnej i DLCO (skorygowany) >= 40% wartości należnej będą kwalifikować się
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Właściwa czynność serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub skanu MUGA, lub LVEF 45-49% i stwierdzona przez kardiologa; jeśli pacjent otrzymuje chemioterapię kardiotoksyczną po włączeniu, wymagane jest powtórzenie echokardiogramu lub MUGA w celu przywrócenia kwalifikującej się LVEF
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Pacjenci muszą mieć stan sprawności wg Karnofsky'ego >= 60%
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECJI: Mierzalna choroba, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze >= 2,0 cm za pomocą technik CT, USG lub MRI; dozwolona będzie również choroba pozawęzłowa, którą można zmierzyć tylko za pomocą obrazowania FDG-PET; należy zauważyć, że jeśli wykonano biopsję wycinającą, w wyniku której usunięto jedyne ognisko mierzalnej choroby, pacjent nie kwalifikuje się do limfodeplecji i infuzji komórek CAR T; mierzalna choroba może być oparta na badaniu obrazowym przeprowadzonym podczas badania przesiewowego, chyba że pacjent otrzymał leczenie w międzyczasie, w takim przypadku obrazowanie należy powtórzyć
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Pacjenci nie mogą wymagać terapii kortykosteroidami lub dawki prednizonu mniejszej niż 15 mg na dobę lub równoważnej; Pulsacyjna dawka kortykosteroidu do zwalczania choroby jest dopuszczalna do dnia poprzedzającego rozpoczęcie limfodeplecji
• KWALIFIKACJA DO CHEMIOTERAPII LIMFODEPLECYJNEJ: Pacjenci nie mogą mieć aktywnej ostrej ani przewlekłej GVHD

Kryteria wyłączenia:

• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej
• Pacjenci wymagający leczenia kortykosteroidami w dawce 15 mg lub większej na dobę prednizonu lub równoważnej dawki; pulsacyjna dawka kortykosteroidu do kontroli choroby jest akceptowalna
• Pacjenci seropozytywni z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Poważne choroby sercowo-naczyniowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (>klasa II wg NYHA), zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub niekontrolowana arytmia
• Ciężka natychmiastowa reakcja nadwrażliwości na cyklofosfamid lub fludarabinę w wywiadzie
• Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii ośrodkowego układu nerwowego niezwiązanej z chłoniakiem, w tym napadów padaczkowych niekontrolowanych podczas leczenia przeciwdrgawkowego (>= 1 napad padaczkowy w ciągu ostatniego roku), niedowładu, afazji, udaru mózgu, ciężkich urazów mózgu, otępienia, choroby Parkinsona, choroby móżdżku lub psychozy
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ramach innego badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, chyba że udokumentowano, że pacjent nie reaguje na terapię i przed włączeniem upłynęły co najmniej 3 okresy półtrwania
• Leczenie dowolnym przeciwciałem anty-CD19 lub anty-CD20 lub terapią koniugatem przeciwciało-lek w ciągu 4 tygodni przed włączeniem
• Wcześniejsze leczenie komórkami CAR T ukierunkowanymi na CD19, które spowodowało trwającą aplazję limfocytów B w momencie włączenia; pacjenci, którzy wykażą odzyskanie prawidłowych limfocytów B (>= 20 B/ul) metodą cytometrii przepływowej w dowolnym momencie 28 dni lub później po infuzji limfocytów T CAR CD19, zostaną uznani za pacjentów z funkcjonalną utratą limfocytów T CAR CD19 i potencjalnie kwalifikujących się
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub chłoniakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z izolowanym zajęciem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) wykrywalnym za pomocą cytometrii przepływowej kwalifikują się, jeśli nie wykazują objawów klinicznych i jeśli za pomocą cytometrii przepływowej zgłoszono, że nieprawidłowe limfocyty B są mniejsze niż 3%; pacjenci z wcześniej leczoną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć pod warunkiem, że: 1) jakiekolwiek leczenie ukierunkowane na OUN zostało zakończone co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem, 2) badania obrazowe i ocena płynu mózgowo-rdzeniowego nie wykazują dowodów na progresję choroby, oraz 3) wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych
• Obecność aktywnej ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Niekontrolowane aktywne zakażenie (bakteryjne, grzybicze, wirusowe, mykobakteryjne) niereagujące na leczenie dożylnymi antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi
• Pacjenci ze współistniejącym rozpoznanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje i/lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątkami są rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry oraz rak gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (stopień w skali Gleasona =< 6). Podtrzymujące terapie antyhormonalne w przypadku raka piersi lub prostaty są dozwolone i nie są uważane za aktywne leczenie
• Pacjenci, którym przetoczono krew lub płytki krwi w ciągu 1 tygodnia przed podpisaniem Zgody A lub z liczbą płytek krwi < 50 000/mm^3, liczbą neutrofilów < 750/mm^3 lub hemoglobiną < 8,5 g/dl, chyba że cytopenie zostaną uwzględnione przez lekarza prowadzącego być w dużej mierze spowodowane zajęciem szpiku przez chłoniaka