Исследование фазы I/II для оценки безопасности клеточной иммунотерапии с использованием аутологичных Т-клеток, сконструированных для экспрессии CD20-специфического химерного антигенного рецептора у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь В-клеточную неходжкинскую лимфому или хронический лимфолейкоз/малую лимфоцитарную лимфому. Подходящие подтипы лимфомы включают (но не ограничиваются ими): мантийно-клеточную, фолликулярную, лимфоплазмоцитарную, маргинальную зону, трансформированную индолентную В-клеточную лимфому (включая трансформированный хронический лимфолейкоз [ХЛЛ]) или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, которая рецидивировала после ответа на лечение. по крайней мере один предшествующий режим терапии или рефрактерность к предшествующей терапии; пациенты с мантийно-клеточной лимфомой должны ранее лечиться ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK) и либо иметь прогрессирование заболевания, непереносимость или воздействие препарата в течение не менее 3 месяцев; пациенты с CLL/SLL имеют право на участие, если у них было прогрессирование заболевания или непереносимость BTKis и/или ингибиторов BCL-2; они также должны лечиться другим агентом в течение не менее 3 месяцев (т.е. пациентов с прогрессированием/непереносимостью BTKi необходимо лечить ингибитором BCL-2 в течение не менее 3 месяцев, а пациентам с прогрессированием/непереносимостью ингибитора BCL-2 необходимо принимать BTKi не менее 3 месяцев); пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой de novo (DLBCL) должны соответствовать одному из следующих критериев:

  • Подтвержденное биопсией рефрактерное заболевание после передовой схемы, содержащей как антрациклин, так и ритуксимаб или другое антитело к CD20 (т. «первичная рефрактерность»), когда любое заболевание, рецидивирующее в течение 6 месяцев после завершения лечения, считается рефрактерным.

  • Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после хотя бы одного из следующих событий:

    • Не менее 2 линий терапии (в том числе, по крайней мере, одна с антрациклином и анти-CD20-антителом)
    • Трансплантация аутологичных стволовых клеток
    • Аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Пациенты должны быть старше 18 лет, любого пола, расы или этнической принадлежности.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и дать письменное информированное согласие
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до зачисления для женщин детородного возраста, определяемых как женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение как минимум 1 года.
• Фертильные пациенты мужского и женского пола должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции до, во время и в течение как минимум 4 месяцев после инфузии CAR Т-клеток.
• Пациенты должны иметь работоспособность по Карновскому >= 60%.
• Подтверждение диагноза путем внутренней патоморфологической экспертизы первоначальной или последующей биопсии или другого патологического материала в Центре исследования рака Фреда Хатчинсона (FHCRC)/Сиэтлском онкологическом альянсе (SCCA)/Вашингтонском университете (UW)/Медицинском центре Харборвью (HMC)
• Доказательства экспрессии CD20 с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии в образце опухоли, полученном при биопсии, выполненной при скрининге; если экспрессия CD20 в скрининговой биопсии опухоли неясна или не может быть оценена по техническим причинам, для удовлетворения этого требования можно использовать экспрессию CD20 в образце сопутствующей опухоли (такой как биопсия костного мозга или циркулирующие опухолевые клетки).
• Креатинин сыворотки = < 2,5
• Общий билирубин = < 3,0 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 5 x верхний предел нормы
• Адекватная функция легких, определяемая как =< одышка 1-й степени и насыщение кислородом (SaO2) >= 92% на комнатном воздухе; если тесты функции легких (PFT) выполняются на основании клинической оценки лечащего врача, у пациентов с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) >= 50% от прогнозируемого и способностью к диффузии моноксида углерода (DLCO) (с поправкой) > = 40% прогнозируемых будут соответствовать требованиям
• Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%, по оценке эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA), или ФВЛЖ 45-49% и разрешение кардиолога
• Поддающееся измерению заболевание, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении >= 2,0 см с помощью методов компьютерной томографии (КТ), ультразвука или магнитно-резонансной томографии (МРТ); экстранодальное заболевание, которое можно измерить только с помощью флюдеоксиглюкозы F-18 (ФДГ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), также будет разрешено; обратите внимание, что если была выполнена эксцизионная биопсия, в результате которой был удален единственный очаг измеряемого заболевания, пациенту не будет показана возможность проведения лейкафереза ​​и получения CAR Т-клеточного продукта.
• ПРИГОДНОСТЬ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ: Отсутствие неконтролируемой активной инфекции (бактериальной, грибковой, вирусной, микобактериальной), не поддающейся лечению антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми средствами.
• ПРИГОДНОСТЬ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ: Отсутствие активного аутоиммунного заболевания, требующего постоянной системной иммуносупрессивной терапии.
• ПРИГОДНОСТЬ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИОННОЙ ХИМОТЕРАПИИ: Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до лимфодеплеционной химиотерапии для женщин детородного возраста, определяемых как те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение как минимум 1 года.
• СООТВЕТСТВИЕ ТРЕБОВАНИЯМ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕТИРУЮЩЕЙ ХИМИОТЕРАПИИ: Отсутствие лечения каким-либо исследуемым агентом в другом клиническом испытании между включением в исследование и проведением лимфодеплетирующей химиотерапии.
• ПРИЕМЛЕМОСТЬ ДЛЯ ХИМИОТЕРАПИИ ЛИМФОДЕПЛЕЦИИ: креатинин сыворотки = < 2,5
• ПРИЕМЛЕМОСТЬ ДЛЯ ХИМИОТЕРАПИИ ЛИМФОДЕПЛЕЦИИ: Общий билирубин = < 3,0 мг/дл
• ПРИГОДНОСТЬ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ: АСТ и АЛТ = < 5 x верхняя граница нормы
• ПРИГОДНОСТЬ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ: Адекватная функция легких, определяемая как = < одышка 1-й степени и SaO2 >= 92% на комнатном воздухе; если PFT выполняется на основании клинического заключения лечащего врача, пациенты с FEV1 >= 50% от должного и DLCO (скорректированное) >= 40% от должного будут иметь право на участие
• ПРИГОДНОСТЬ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ: Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% по оценке эхокардиограммы или сканирования MUGA, или ФВЛЖ 45-49% и разрешение кардиолога; если субъект получает кардиотоксическую химиотерапию после регистрации, требуется повторная эхокардиограмма или MUGA для восстановления приемлемой ФВ ЛЖ.
• ПРИЕМЛЕМОСТЬ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ: Пациенты должны иметь статус работоспособности Карновского >= 60%
• ПРИЕМЛЕМОСТЬ ДЛЯ ХИМИОТЕРАПИИ ЛИМФОДЕПЛЕЦИИ: Поддающееся измерению заболевание, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении >= 2,0 см с помощью методов КТ, УЗИ или МРТ; экстранодальное заболевание, которое можно измерить только с помощью ФДГ-ПЭТ, также будет разрешено; обратите внимание, что если была выполнена эксцизионная биопсия, в результате которой был удален единственный очаг измеряемого заболевания, пациенту не может быть назначена лимфодеплеция и инфузия CAR-Т-клеток; поддающееся измерению заболевание может быть основано на исследовании визуализации, проведенном во время скрининга, если только пациент не получил лечение в промежутке, и в этом случае визуализацию следует повторить.
• ПРИЕМЛЕМОСТЬ К ХИМИОТЕРАПИИ ДЛЯ ЛИМФОДАСТУЩЕНИЯ: Пациенты не должны нуждаться в терапии кортикостероидами или в дозе менее 15 мг в день преднизолона или его эквивалента; импульсная доза кортикостероидов для контроля заболевания приемлема до дня, предшествующего началу лимфодеплеции
• ПРИЕМЛЕМОСТЬ ДЛЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ: у пациентов не должно быть активной острой или хронической РТПХ.

Критерий исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии.
• Пациенты, нуждающиеся в терапии кортикостероидами в дозе 15 мг или более в день преднизолона или его эквивалента; импульсная доза кортикостероидов для контроля заболевания приемлема
• Пациенты, которые являются серопозитивными к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания в течение последних 6 месяцев, включая неконтролируемую застойную сердечную недостаточность (> класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию или неконтролируемую аритмию.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид или флударабин в анамнезе.
• Наличие в анамнезе или наличие клинически значимой нелимфомной патологии центральной нервной системы, включая судороги, неконтролируемые противосудорожной терапией (>= 1 судорог за последний год), парезы, афазию, инсульт, тяжелые черепно-мозговые травмы, деменцию, болезнь Паркинсона, мозжечковые заболевания или психоз
• Лечение любым исследуемым препаратом в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до включения в исследование, кроме случаев, когда документально подтверждено, что пациент не отвечает на терапию, и до включения в исследование прошло не менее 3 периодов полувыведения.
• Лечение любым анти-CD19 или анти-CD20 антителом или конъюгатом антитело-лекарственное средство в течение 4 недель до регистрации
• Предыдущее лечение CD19-таргетными Т-клетками CAR, которое привело к продолжающейся В-клеточной аплазии на момент включения; пациенты, демонстрирующие восстановление нормальных В-клеток (>= 20 В-клеток/мкл) с помощью проточной цитометрии в любой момент через 28 дней или позже после инфузии Т-клеток CD19 CAR, будут считаться имеющими функциональную потерю Т-клеток CD19 CAR и потенциально подходят
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или лимфоматозный менингит; пациенты с изолированным поражением спинномозговой жидкости (ЦСЖ), обнаруживаемым с помощью проточной цитометрии, подходят, если они клинически бессимптомны и если по данным проточной цитометрии аномальные В-клетки составляют менее 3%; субъекты с ранее леченным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать при условии, что: 1) любое лечение, направленное на ЦНС, было завершено по крайней мере за 1 месяц до регистрации, 2) визуализирующие исследования и оценка спинномозговой жидкости не показывают признаков прогрессирования заболевания, и 3) любой неврологическая симптоматика вернулась к исходному уровню
• Наличие активной острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
• Неконтролируемая активная инфекция (бактериальная, грибковая, вирусная, микобактериальная), не отвечающая на лечение внутривенными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми средствами
• Пациенты с сопутствующим известным дополнительным злокачественным новообразованием, которое прогрессирует и/или требует активного лечения; исключения включают плоскоклеточный или базально-клеточный рак кожи и рак предстательной железы низкой степени злокачественности (степень Глисона = < 6). Поддерживающая антигормональная терапия рака молочной железы или простаты разрешена и не считается активным лечением.
• Пациенты с переливанием крови или тромбоцитов в течение 1 недели до подписания Согласия А или с тромбоцитами < 50 000/мм^3, нейтрофилами < 750/мм^3 или гемоглобином < 8,5 г/дл, за исключением случаев, когда лечащий врач подозревает наличие цитопении. быть в значительной степени из-за поражения костного мозга лимфомой