镰状细胞病的基因转移
镰状细胞病造血干细胞基因转移试验及可行性研究
一种有前途的治疗遗传疾病的方法称为基因治疗。 基因治疗是一个相对较新的医学领域，它使用患者的遗传物质（主要是 DNA）来治疗他或她自己的疾病。 在基因治疗中，研究人员引入新的遗传物质来修复或替换患者的疾病基因，以达到治愈疾病的目的。 该过程类似于骨髓移植，因为患者的功能障碍造血干细胞通过化学疗法减少或消除，但它是不同的，因为移植不是使用不同人（供体）的造血干细胞，而是患者自己的血液在将新的遗传物质引入这些细胞后，干细胞将被返还。 这种方法的优点是消除了 GVHD 的任何风险，降低了移植物排斥的风险，并且还可以减少用于移植程序调节部分的化学疗法。 将基因导入患者自身造血干细胞的方法是设计并使用病毒的改良版本（称为“载体”），该病毒可有效地将“校正”遗传物质插入细胞。 该载体是一种专门用于人类的生物药物。
研究人员最近发现了一种在控制胎儿血红蛋白表达方面非常重要的基因。 在镰状细胞患者中增加该基因的表达可以增加胎儿血红蛋白的数量，同时减少血液中镰状血红蛋白的数量，因此有可能治愈这种疾病。 总之，基因治疗方法的优点包括：1）即使患者没有可用的匹配供体也可以使用它； 2) 它可以减少为移植患者做准备所需的化疗量； 3) 它将避免预防和治疗 GVHD 和排斥通常需要的强效药物。 目标是测试这种方法是否安全，以及使用基因疗法改变这种特定基因的表达是否会导致镰状细胞病患者胎儿血红蛋白产量增加。
研究概览
详细说明
这是一项开放标签、非随机、单中心、试点和可行性的单臂队列研究，涉及单次输注自体骨髓衍生的 CD34+ HSC 细胞，这些细胞用含有靶向 BCL11a 的短发夹 RNA 的慢病毒载体转导。 应计最多为 7 名可评估的 SCD 患者。 该研究将分为三个层次：
- 第一层：年龄≥18-40
- 第 2 层：年龄≥12-<18
- 第 3 层：年龄≥3-<12
确定在严重 SCD 患者中使用编码靶向 γ-珠蛋白基因阻遏物 BCL11A 的小发夹 (sh) RNA 的慢病毒基因转移载体的可行性和安全性。
患者将根据机构指南进行自体骨髓移植的标准检查，然后至少间隔 4 周进行两次骨髓采集，用于备用骨髓（最少 2 x 106 CD34+ 细胞/kg ) 和用于基因转移的自体骨髓的收获。
患者将在计划的产品输注日期之前接受为期 3 个月的输血，目标是在基因转移时达到 HbS 水平≤30%。 如果作为基线疾病管理的一部分，受试者已经在接受慢性输血方案，则可以继续该方案。 输血时间将协调在任何需要麻醉的程序（例如骨髓采集）之前 7 天内进行。
如果在注射基因操作的细胞后没有观察到造血恢复，或者操作的细胞失败，将在治疗前从患者身上收集造血细胞，作为补救程序（“备用移植物”）以满足发布标准。 在基因治疗前至少 4 周，通过多次穿刺从两侧的髂后嵴进行全身麻醉，从患者身上采集骨髓（最多 20 mL/kg）。 根据自体骨髓收集的标准临床程序，将含有至少 2 x 106 个 CD34+ 细胞/kg 的部分骨髓未经处理地冷冻和储存，以构成后备移植物。 如果超过 2 x 106 个细胞/kg 的 CD34+ 细胞数大于或等于 1 x 106 个细胞/kg，这些多余的细胞将被处理以进行转导、转导，然后冷冻。 转导将在选定的 CD34+ 细胞上进行，转导的细胞将被冷冻保存。 如果来自第一次收获的细胞被转导和冷冻，这些基因修饰的细胞将被解冻并准备与后续收获的产品同时输注。 在这种情况下，将注入两种不同的产品。 所有细胞操作程序和释放测试都将在转导设施中按照良好生产规范 (GMP) 遵循过程特定的标准操作程序进行。 最终药品将附有分析证书，证明所有放行测试均已完成且符合规格。 在输注转导细胞之前，受试者将在 -5 至 -2 天接受白消安清髓性调节。 根据波士顿儿童医院造血干细胞移植中心标准指南，在标准预水化和术前给药后，细胞将在 30-45 分钟内静脉内输注。 该标准要求在整个输注过程中以及输注后 30 分钟内对患者进行连续的心脏、呼吸和氧饱和度监测。 生命体征将在输血前、输血后 15 分钟、输注期间每小时和输血结束时测量和记录。 在输血的前 5 分钟内，注册护士将陪在患者身边。 如果施用两种转导产物，则第二种转导产物将在第一种之后立即施用。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
California
-
Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA - Mattel Children's Hospital
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Boston Children's Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 具有基因型 HbSS、HbS/0 地中海贫血、HbSD 或 HbSO 的 SCD 诊断
严重的症状性 SCD，定义为存在以下一种或多种临床并发症：
- 在进入研究之前的 2 年内至少有两次急性胸部综合征 (ACS) 发作。
- 在研究开始前的 2 年内，有 3 次或更多次严重疼痛事件的病史，需要到医疗机构就诊并接受肠外阿片类药物治疗。
- 研究开始前 2 年内反复出现异常勃起（> 2 次）。
- 长期输血治疗期间的红细胞同种免疫（> 2 种抗体）。
- 接受或指示接受（基于既往中风或升高的经颅多普勒 (TCD) 结果）慢性输血以预防初级或次级中风。
- 年龄3岁至40岁。
- 由于缺乏临床改善或由于副作用（例如，骨髓抑制、胃肠道症状或肝酶升高）而无法耐受而导致羟基脲治疗失败。 尽管服用羟基脲大于或等于 6 个月，但必须满足临床标准，除非有禁忌症或不能耐受。 仍符合所有纳入标准的服用羟基脲的患者有资格参加试验。
- 没有 HLA 基因型相同的相关骨髓供体
- 父母/监护人/患者签署知情同意书
- 愿意返回随访 15 年
- 白细胞 (WBC) 计数在 3.0 - 20.0 x 109 /L 范围内 血红蛋白在 5 - 11 g/dL 范围内 血小板计数在 100 - 600 x 109 /L 范围内 PT 和 PTT 在正常范围内，除非由于抗凝要求而延长。
足够的器官功能和性能状态：
- 表现状态≥70%（Lansky play for age <16 years, Karnofsky for age ≥16 years）
- 左心室射血分数 >40% 或缩短分数 >25%
- 直接胆红素 ≤ 2.0 mg/dL
- 血清肌酐 </= 年龄正常上限的 1.5 倍，并且肌酐清除率或 GFR >/= 70 mL/min/1.73 平方米。
- 对于年龄 > 7 岁，DLCO（针对血红蛋白校正）、FEV1、FVC > 50% 的预测值；如果年龄 < 7 岁，则室内空气中的氧饱和度 >92%。
排除标准：
- 禁忌骨髓采集，或服用调理药物（白消安）。
- 以前接受过同种异体移植的受试者。
- 已知 HIV 血清学或 HIV 核酸检测阳性，或 HCV、HBV 或 HTLV 血清学阳性。
- 不受控制的感染。
- 活动性恶性肿瘤。
- 已知的骨髓增生异常或骨髓细胞遗传学异常。
- 在研究登记后 90 天内收到研究药物或程序。
- 怀孕或产后女性的母乳喂养，或生育受试者缺乏足够的避孕措施。 有生育能力的女性必须同意使用医学上可接受的节育方法，例如口服避孕药、宫内节育器、屏障和杀精子剂，或从筛选到药物产品输注后至少 6 个月的避孕植入/注射。 男性受试者必须同意从筛选到药物产品输注后至少 6 个月内使用有效的避孕措施（包括避孕套）。
- 急性肝炎或先前活检显示中度或重度门静脉纤维化或肝硬化的证据。
- 研究人员评估受试者不会遵守研究方案中概述的研究程序
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：治疗臂
开放标签、非随机、单中心、试点和可行性、单臂队列研究，研究单次输注自体骨髓来源的 CD34+ HSC 细胞，该细胞用含有靶向 BC11A 的短发夹 RNA 的慢病毒载体转导。
|
用含有靶向 BCL11a 的短发夹 RNA 的慢病毒载体转导的自体骨髓衍生 CD34+ HSC 细胞的单次输注
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
调理后造血抢救
大体时间：输注基因转移产品后 7 周内
|
在输注后 7 周内实现调理后造血功能的恢复（定义为连续三天大于或等于 0.5 x 109 /L 的中性粒细胞绝对计数 (ANC)）（即“初次植入”）。
|
输注基因转移产品后 7 周内
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
转基因表达
大体时间：在基因转移后 6 周，然后每 6 个月一次，直到基因转移后 2 年
|
一种。以下样本中存在转基因（载体拷贝数）：i) 外周血细胞 [在全血、单核细胞和以下分选的群体中测量：CD3+、CD15+、CD19+ 和 CD56+] 在 6 周时，然后每基因转移后 6 个月至 2 年。
|
在基因转移后 6 周，然后每 6 个月一次，直到基因转移后 2 年
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Erica Esrick, MD、Boston Children's Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
镰状细胞性贫血症的临床试验
-
Taichung Veterans General Hospital完全的心脏毒性 | 非小细胞肺癌（MeSH术语：Carcinoma, Non-Small-Cell Lung） | 药物相关副作用和不良反应（MeSH术语） | 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂台湾
-
Galapagos NV主动，不招人复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 淋巴瘤非霍奇金＆amp;＃39; s b-cell美国, 比利时, 荷兰
-
Fondazione del Piemonte per l'Oncologia招聘中乳腺癌 | 卵巢癌 | 结直肠癌 | 黑色素瘤（皮肤癌） | 非小细胞肺癌（MeSH术语：Carcinoma, Non-Small-Cell Lung）意大利