Genöverföring för sicklecellssjukdom

Detta är en öppen, icke-randomiserad, singelcenter-, pilot- och genomförbarhetsstudie med en arm med en enda infusion av autologa benmärgshärledda CD34+ HSC-celler transducerade med den lentivirala vektorn innehållande ett kort hårnåls-RNA riktat mot BCL11a. Ackumulering kommer att vara maximalt 7 utvärderbara patienter med SCD. Studien kommer att ha tre skikt:

1. Stratum 1: ålder ≥18-40
2. Stratum 2: ålder ≥12-<18
3. Stratum 3: ålder ≥3-<12

För att bestämma genomförbarheten och säkerheten för att administrera en lentiviral genöverföringsvektor som kodar för en liten hårnål (sh) RNA som riktar sig mot y-globingenrepressorn, BCL11A, hos patienter med svår SCD.

Patienterna kommer att genomgå standardupparbetning för autolog benmärgstransplantation enligt institutionella riktlinjer och sedan genomgå två benmärgsskördar med minst 4 veckors mellanrum som kommer att användas för en reservmärg (minst 2 x 106 CD34+-celler/kg ) och för en skörd av autolog benmärg för genöverföring.

Patienterna kommer att få blodtransfusioner under en period av 3 månader före det planerade datumet för produktinfusion, med målet att uppnå en HbS-nivå ≤ 30 % vid tidpunkten för genöverföring. Om patienten redan är på en kronisk transfusionsregimen som en del av sjukdomsbehandlingen vid baslinjen, kan behandlingen fortsätta. Tidpunkten för transfusioner kommer att koordineras för att ske inom 7 dagar före eventuella ingrepp som kräver anestesi, såsom benmärgsskörd.

Hematopoetiska celler kommer att samlas in från patienten före behandlingen, för att fungera som ett räddningsförfarande ("back-up graft"), om ingen hematopoetisk återhämtning observeras efter injektion av genetiskt manipulerade celler, eller om manipulerade celler misslyckas för att uppfylla utgivningskriterierna. Benmärg (upp till 20 ml/kg) kommer att skördas från patienten under allmän anestesi från de bakre höftbenskammen på båda sidor genom flera punkteringar minst 4 veckor före genterapi. En del av benmärgen som innehåller minst 2 x 106 CD34+-celler/kg kommer att frysas och förvaras omanipulerad enligt kliniska standardprocedurer för autolog benmärgsuppsamling för att utgöra reservtransplantatet. Om antalet CD34+-celler som överstiger 2 x 106 celler/kg är större än eller lika med 1 x 106 celler/kg, skulle dessa överskottsceller bearbetas för transduktion, transduceras och sedan frysas. Transduktion kommer att utföras på de utvalda CD34+-cellerna och transducerade celler kommer att kryokonserveras. Om celler från den första skörden transducerades och frystes, kommer dessa genmodifierade celler att tinas och förberedas för infusion parallellt med produkten från den eller de efterföljande skördarna. I detta fall skulle två separata produkter infunderas. Alla cellmanipulationsprocedurer och frisättningstestning kommer att utföras i transduktionsanläggningen i enlighet med Good Manufacturing Practice (GMP) enligt processspecifika standarddriftsprocedurer. Den slutliga läkemedelsprodukten kommer att åtföljas av ett analyscertifikat, som dokumenterar att alla frisättningstester är kompletta och inom specifikationen. Försökspersonerna kommer att få myeloablativ konditionering med Busulfan administrerat dagarna -5 till -2, före infusion av transducerade celler. Celler kommer att infunderas intravenöst under 30-45 minuter efter standardprehydrering och premedicinering enligt Boston Children's Hospitals hematopoetiska stamcellstransplantationsenhets standardriktlinjer. Denna standard kräver att patienten är på kontinuerlig hjärt-, andnings- och syremättnadsmonitor under infusionen och i 30 minuter efteråt. Vitala tecken kommer att mätas och registreras före transfusion, 15 minuter efter transfusion, varje timme under infusionens varaktighet och slutet av transfusionen. RN kommer att stanna hos patienten under de första 5 minuterna av transfusionen. Om två transduktionsprodukter administreras, kommer den andra transducerade produkten att administreras utan dröjsmål efter den första.