Genoverføring for sigdcellesykdom

Dette er en åpen, ikke-randomisert, enkelt-senter, pilot- og gjennomførbarhet, enarms kohortstudie som involverer en enkelt infusjon av autologe benmargsavledede CD34+ HSC-celler transdusert med den lentivirale vektoren som inneholder en kort-hårnåls-RNA rettet mot BCL11a. Påløpet vil være maksimalt 7 evaluerbare pasienter med SCD. Studien vil ha tre lag:

1. Stratum 1: alder ≥18-40
2. Stratum 2: alder ≥12-<18
3. Stratum 3: alder ≥3-<12

For å bestemme gjennomførbarheten og sikkerheten ved å administrere en lentiviral genoverføringsvektor som koder for en liten hårnål (sh) RNA rettet mot γ-globingen-repressoren, BCL11A, hos pasienter med alvorlig SCD.

Pasienter vil gjennomgå standard opparbeidelse for autolog benmargstransplantasjon i henhold til institusjonelle retningslinjer og deretter gjennomgå to benmargshøster med minimum 4 ukers mellomrom som vil bli brukt til en reservemarg (minimum 2 x 106 CD34+ celler/kg) ) og for en høsting av autolog benmarg for genoverføring.

Pasienter vil motta blodtransfusjoner i en periode på 3 måneder før den planlagte datoen for produktinfusjon, med et mål om å oppnå et HbS-nivå ≤ 30 % ved tidspunktet for genoverføring. Hvis forsøkspersonen allerede er på et kronisk transfusjonsregime som en del av behandling av baseline sykdom, kan kuren fortsettes. Tidspunktet for transfusjoner vil bli koordinert til å skje innen 7 dager før alle prosedyrer som krever anestesi, slik som benmargshøsting.

Hematopoietiske celler vil bli samlet inn fra pasienten i forkant av behandlingen, for å tjene som en redningsprosedyre ("back-up graft"), dersom det ikke er observert hematopoetisk gjenoppretting etter injeksjon av genetisk manipulerte celler, eller dersom manipulerte celler mislykkes for å oppfylle utgivelseskriteriene. Benmarg (opptil 20 ml/kg) vil bli høstet fra pasienten under generell anestesi fra de bakre hoftekammene på begge sider ved flere punkteringer minst 4 uker før genterapi. En del av benmargen som inneholder minst 2 x 106 CD34+-celler/kg vil bli frosset og lagret umanipulert i henhold til standard kliniske prosedyrer for autolog benmargssamling for å utgjøre reservegraftet. Hvis antallet CD34+-celler som overstiger 2 x 106 celler/kg er større enn eller lik 1 x 106 celler/kg, vil disse overskuddscellene bli behandlet for transduksjon, transdusert og deretter frosset. Transduksjon vil bli utført på de valgte CD34+-cellene og transduserte celler vil bli kryokonservert. Dersom celler fra den første høstingen ble transdusert og frosset, vil disse genmodifiserte cellene bli tint og klargjort for infusjon parallelt med produktet fra den(e) påfølgende innhøstingen(e). I dette tilfellet vil to separate produkter bli infundert. Alle cellemanipulasjonsprosedyrer og frigjøringstesting vil bli utført i transduksjonsanlegget i samsvar med Good Manufacturing Practice (GMP) etter prosessspesifikke standard operasjonsprosedyrer. Det endelige legemiddelproduktet vil bli ledsaget av et analysesertifikat, som dokumenterer at all utgivelsestesting er fullstendig og innenfor spesifikasjonene. Pasienter vil motta myeloablativ kondisjonering med Busulfan administrert på dag -5 til -2, før infusjon av transduserte celler. Celler vil bli infundert intravenøst ​​i løpet av 30-45 minutter etter standard prehydrering og premedisinering i henhold til standardretningslinjene for Boston Children's Hospital Hematopoietic Stem Cell Transplantation Unit. Denne standarden krever at pasienten er på kontinuerlig hjerte-, respirasjons- og oksygenmetningsmonitor gjennom infusjonen og i 30 minutter etterpå. Vitale tegn vil bli målt og registrert før transfusjon, 15 minutter etter transfusjon, hver time for varigheten av infusjonen og slutten av transfusjonen. RN vil være hos pasienten de første 5 minuttene av transfusjonen. Hvis to transduksjonsprodukter administreres, vil det andre transduserte produktet administreres uten forsinkelse etter det første.