Genoverførsel for seglcellesygdom

Dette er et åbent, ikke-randomiseret, enkelt-center-, pilot- og gennemførligheds-, enkeltarms kohortestudie, der involverer en enkelt infusion af autologe knoglemarvs-afledte CD34+ HSC-celler transduceret med den lentivirale vektor indeholdende en kort hårnåle RNA målrettet BCL11a. Accumulering vil være maksimalt 7 evaluerbare patienter med SCD. Undersøgelsen vil have tre lag:

1. Stratum 1: alder ≥18-40
2. Stratum 2: alder ≥12-<18
3. Stratum 3: alder ≥3-<12

For at bestemme gennemførligheden og sikkerheden ved at administrere en lentiviral genoverførselsvektor, der koder for et lille hårnåle (sh) RNA rettet mod γ-globingen-repressoren, BCL11A, hos patienter med svær SCD.

Patienterne vil gennemgå standard oparbejdning til autolog knoglemarvstransplantation i henhold til institutionelle retningslinjer og derefter gennemgå to knoglemarvshøster med mindst 4 ugers mellemrum, som vil blive brugt til en reservemarv (minimum 2 x 106 CD34+ celler/kg) ) og til en høst af autolog knoglemarv til genoverførsel.

Patienter vil modtage blodtransfusioner i en periode på 3 måneder før den planlagte dato for produktinfusion med et mål om at opnå et HbS-niveau på ≤ 30 % ved genoverførslen. Hvis forsøgspersonen allerede er på et kronisk transfusionsregime som en del af baseline sygdomsbehandling, kan kuren fortsættes. Tidspunktet for transfusioner vil blive koordineret til at finde sted inden for 7 dage før alle procedurer, der kræver bedøvelse, såsom knoglemarvshøst.

Hæmatopoietiske celler vil blive indsamlet fra patienten forud for behandlingen for at tjene som en redningsprocedure ("back-up graft"), hvis der ikke er observeret hæmatopoietisk genopretning efter injektionen af ​​genetisk manipulerede celler, eller hvis manipulerede celler svigter for at opfylde udgivelseskriterierne. Knoglemarv (op til 20 ml/kg) vil blive høstet fra patienten under generel anæstesi fra de posteriore hoftebenskamme på begge sider ved flere punkteringer mindst 4 uger før genterapi. En del af knoglemarven, der indeholder mindst 2 x 106 CD34+ celler/kg, vil blive frosset og opbevaret umanipuleret i overensstemmelse med standard kliniske procedurer for autolog knoglemarvsopsamling for at udgøre back-up graft. Hvis antallet af CD34+-celler, der overstiger 2 x 106 celler/kg, er større end eller lig med 1 x 106 celler/kg, vil disse overskydende celler blive behandlet til transduktion, transduceret og derefter frosset. Transduktion vil blive udført på de udvalgte CD34+-celler, og transducerede celler vil blive kryokonserveret. Hvis celler fra den første høst blev transduceret og frosset, vil disse genmodificerede celler blive optøet og klargjort til infusion parallelt med produktet fra den eller de efterfølgende høst. I dette tilfælde vil to separate produkter blive infunderet. Alle cellemanipulationsprocedurer og frigivelsestestning vil blive udført i transduktionsfaciliteten i overensstemmelse med Good Manufacturing Practice (GMP) efter processpecifikke standarddriftsprocedurer. Det endelige lægemiddelprodukt vil blive ledsaget af et analysecertifikat, der dokumenterer, at al frigivelsestest er fuldstændig og inden for specifikationerne. Forsøgspersoner vil modtage myeloablativ konditionering med Busulfan indgivet på dag -5 til -2 før infusion af transducerede celler. Celler vil blive infunderet intravenøst ​​i løbet af 30-45 minutter efter standard præhydrering og præmedicinering i henhold til Boston Children's Hospitals hæmatopoietiske stamcelletransplantationsenhed standardretningslinjer. Denne standard kræver, at patienten er på kontinuerlig hjerte-, respirations- og iltmætningsmonitor under hele infusionen og i 30 minutter efter. Vitale tegn vil blive målt og registreret før transfusion, 15 minutter efter transfusion, hver time for varigheden af ​​infusionen og afslutningen af ​​transfusionen. RN vil forblive hos patienten i de første 5 minutter af transfusionen. Hvis der indgives to transduktionsprodukter, vil det andet transducerede produkt blive indgivet uden forsinkelse efter det første.