Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Перенос генов для серповидно-клеточной анемии

7 января 2026 г. обновлено: David Williams

Пилотное исследование и технико-экономическое обоснование переноса генов гемопоэтических стволовых клеток для лечения серповидноклеточной анемии

Многообещающий подход к лечению генетических заболеваний называется генной терапией. Генная терапия — это относительно новая область медицины, которая использует генетический материал (в основном ДНК) пациента для лечения его или ее собственного заболевания. При генной терапии исследователи вводят новый генетический материал, чтобы исправить или заменить ген болезни пациента с целью излечения болезни. Процедура похожа на трансплантацию костного мозга в том смысле, что неисправные стволовые клетки крови пациента уменьшаются или устраняются с помощью химиотерапии, но она отличается тем, что вместо стволовых клеток крови другого человека (донора) для трансплантации используется собственная кровь пациента. стволовые клетки возвращаются после того, как в эти клетки был введен новый генетический материал. Преимущество этого подхода заключается в устранении любого риска РТПХ, снижении риска отторжения трансплантата, а также может позволить использовать меньше химиотерапии для кондиционирующей части процедуры трансплантации. Метод, используемый для введения гена в собственные стволовые клетки крови пациента, заключается в разработке и использовании модифицированной версии вируса (называемой «вектором»), которая эффективно вставляет «корректирующий» генетический материал в клетки. Вектор представляет собой специализированное биологическое лекарство, разработанное для применения на людях.

Исследователи недавно обнаружили ген, который очень важен для контроля экспрессии фетального гемоглобина. Повышение экспрессии этого гена у пациентов с серповидно-клеточной анемией может увеличить количество фетального гемоглобина при одновременном снижении количества серповидно-клеточного гемоглобина в их крови и, следовательно, потенциально излечить это состояние. Таким образом, преимущества подхода генной терапии включают: 1) его можно использовать, даже если у пациента нет подходящего донора; 2) это может позволить уменьшить количество химиотерапии, необходимой для подготовки пациента к трансплантации; и 3) он будет избегать сильнодействующих лекарств, которые часто требуются для профилактики и лечения РТПХ и отторжения. Цель состоит в том, чтобы проверить, безопасен ли этот подход и приведет ли использование генной терапии для изменения экспрессии этого конкретного гена к увеличению производства гемоглобина плода у людей с серповидно-клеточной анемией.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это открытое, нерандомизированное, одноцентровое, пилотное и осуществимое когортное исследование с одной группой, включающее однократное вливание аутологичных клеток CD34+ HSC, полученных из костного мозга, трансдуцированных лентивирусным вектором, содержащим короткошпилечную РНК, нацеленную на BCL11a. Начисление будет максимум 7 поддающихся оценке пациентов с ВСС. Исследование будет состоять из трех слоев:

  1. Уровень 1: возраст ≥18–40 лет.
  2. Уровень 2: возраст ≥12–<18 лет.
  3. Уровень 3: возраст ≥3–<12 лет.

Определить возможность и безопасность введения лентивирусного вектора переноса гена, кодирующего малую шпильку (sh) РНК, нацеленную на репрессор гена γ-глобина, BCL11A, у пациентов с тяжелой ВСС.

Пациенты будут проходить стандартное обследование для аутологичной трансплантации костного мозга в соответствии с руководящими принципами учреждения, а затем подвергнутся двум заборам костного мозга с интервалом не менее 4 недель, которые будут использоваться для резервного костного мозга (минимум 2 x 106 CD34+ клеток/кг). ) и для сбора аутологичного костного мозга для переноса генов.

Пациенты будут получать переливание крови в течение 3 месяцев до запланированной даты инфузии продукта с целью достижения уровня HbS ≤ 30% к моменту переноса гена. Если субъект уже находится на режиме хронического переливания крови в рамках лечения исходного заболевания, этот режим может быть продолжен. Время переливания будет согласовано за 7 дней до любых процедур, требующих анестезии, таких как забор костного мозга.

Кроветворные клетки будут взяты у пациента до начала лечения, чтобы служить в качестве спасительной процедуры («резервный трансплантат»), если после инъекции генетически модифицированных клеток не будет наблюдаться восстановления гемопоэза или если манипулированные клетки не сработают. соответствовать критериям выпуска. Костный мозг (до 20 мл/кг) будет взят у пациента под общей анестезией из задних гребней подвздошных костей с обеих сторон путем множественных проколов как минимум за 4 недели до генной терапии. Часть костного мозга, содержащую не менее 2 x 106 клеток CD34+/кг, замораживают и хранят в нетронутом виде в соответствии со стандартными клиническими процедурами сбора аутологичного костного мозга в качестве резервного трансплантата. Если количество клеток CD34+, превышающее 2×106 клеток/кг, больше или равно 1×106 клеток/кг, эти избыточные клетки будут обрабатываться для трансдукции, трансдуцируются и затем замораживаются. Трансдукция будет проводиться на выбранных клетках CD34+, а трансдуцированные клетки будут криоконсервированы. Если клетки из первого сбора были трансдуцированы и заморожены, эти геномодифицированные клетки будут разморожены и подготовлены для инфузии параллельно с продуктом из последующего урожая(ов). В этом случае два отдельных продукта будут настаиваться. Все процедуры манипуляции с клетками и тестирование высвобождения будут выполняться в помещении для трансдукции в соответствии с Надлежащей производственной практикой (GMP) в соответствии со стандартными операционными процедурами для конкретных процессов. Конечный лекарственный продукт будет сопровождаться сертификатом анализа, подтверждающим, что все выпускные испытания завершены и соответствуют спецификации. Субъекты будут получать миелоаблативное кондиционирование бусульфаном, вводимым в дни от -5 до -2, до инфузии трансдуцированных клеток. Клетки будут вводиться внутривенно в течение 30-45 минут после стандартной прегидратации и премедикации в соответствии со стандартными рекомендациями отделения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Бостонской детской больницы. Этот стандарт требует, чтобы пациент находился под непрерывным мониторингом сердечной деятельности, дыхания и насыщения кислородом во время инфузии и в течение 30 минут после нее. Жизненно важные показатели будут измеряться и записываться до переливания, через 15 минут после переливания, каждый час в течение продолжительности переливания и в конце переливания. RN останется с пациентом в течение первых 5 минут переливания. Если вводятся два продукта трансдукции, второй трансдуцируемый продукт будет вводиться сразу после первого.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

10

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • UCLA - Mattel Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
        • Boston Children's Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 3 года до 40 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Диагностика ВСС с генотипом HbSS, талассемией HbS/0, HbSD или HbSO

  • Тяжелая симптоматическая ВСС, определяемая наличием одного или нескольких из следующих клинических осложнений:

    1. Минимум два эпизода острого грудного синдрома (ОКС) за 2 года до включения в исследование.
    2. История трех или более эпизодов сильных болей, требующих посещения медицинского учреждения и лечения парентеральными опиоидами за 2 года до включения в исследование.
    3. Рецидивирующий приапизм (> 2 эпизодов) за 2 года до включения в исследование.
    4. Аллоиммунизация эритроцитов (>2 антител) при длительной трансфузионной терапии.
    5. Получение или указание на получение (на основании предшествующего инсульта или повышенных результатов транскраниальной допплерографии (TCD)) хронических переливаний для первичной или вторичной профилактики инсульта.
  • Возраст от 3 лет до 40 лет.
  • Неэффективность терапии гидроксимочевиной из-за отсутствия клинического улучшения или непереносимости из-за побочных эффектов (например, миелосупрессии, желудочно-кишечных симптомов или повышения активности печеночных ферментов). Клинические критерии должны соблюдаться, несмотря на прием гидроксимочевины в течение более или равного 6 месяцам, за исключением случаев противопоказаний или непереносимости. Пациенты, принимающие гидроксимочевину, которые по-прежнему соответствуют всем критериям включения, имеют право на участие в исследовании.
  • Отсутствуют HLA-генотипически идентичные родственные доноры костного мозга.
  • Родители/опекуны/пациенты подписали информированное согласие
  • Готовность вернуться для наблюдения в течение 15 лет
  • Количество лейкоцитов (WBC) в пределах 3,0–20,0 x 109/л Гемоглобин в пределах 5–11 г/дл Количество тромбоцитов в пределах 100–600 x 109/л PT и PTT в пределах нормы, если только продлевается из-за потребности в антикоагулянтах.

  • Адекватная функция органов и функциональное состояние:

    1. Статус производительности ≥70% (Лански играет для детей младше 16 лет, Карновски — для детей старше 16 лет)
    2. Фракция выброса левого желудочка >40% или фракция укорочения >25%
    3. Прямой билирубин ≤ 2,0 мг/дл
    4. Креатинин сыворотки </= в 1,5 раза превышает верхнюю границу возрастной нормы, а клиренс креатинина или СКФ >/= 70 мл/мин/1,73 м2.
    5. Для возраста > 7 лет DLCO (с поправкой на гемоглобин), FEV1, FVC > 50% от должного; если возраст < 7 лет, то насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе.

Критерий исключения:

  • Противопоказания к забору костного мозга или к приему кондиционирующих препаратов (бусульфан).
  • Субъекты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию.
  • Известный положительный результат серологических анализов на ВИЧ или нуклеиновых кислот ВИЧ или положительный результат серологических анализов на HCV, HBV или HTLV.
  • Неконтролируемая инфекция.
  • Активное злокачественное новообразование.
  • Известная миелодисплазия костного мозга или аномальная цитогенетика костного мозга.
  • Получение исследуемого препарата или процедуры в течение 90 дней после включения в исследование.
  • Беременность или кормление грудью у женщин в послеродовом периоде или отсутствие адекватной контрацепции для фертильных субъектов. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контроля над рождаемостью, такого как оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, барьеры и спермициды или противозачаточные имплантаты/инъекции от скрининга, по крайней мере, через 6 месяцев после введения лекарственного препарата. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции (включая презервативы) с момента скрининга в течение не менее 6 месяцев после введения лекарственного препарата.
  • Острый гепатит или признаки умеренного или тяжелого портального фиброза или цирроза по данным предшествующей биопсии.
  • Оценка Исследователей о том, что субъект не будет соблюдать процедуры исследования, изложенные в протоколе исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечебная рука
открытое, нерандомизированное, одноцентровое, пилотное и осуществимое, одногрупповое когортное исследование однократной инфузии аутологичных клеток CD34+ HSC, полученных из костного мозга, трансдуцированных лентивирусным вектором, содержащим короткошпилечную РНК, нацеленную на BC11A.
Биологический: однократное вливание аутологичных клеток CD34+ HSC, полученных из костного мозга, трансдуцированных лентивирусным вектором, содержащим РНК с короткой шпилькой, нацеленной на BCL11a
однократное вливание аутологичных клеток CD34+ HSC, полученных из костного мозга, трансдуцированных лентивирусным вектором, содержащим РНК с короткой шпилькой, нацеленной на BCL11a

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Спасение кроветворения после кондиционирования
Временное ограничение: в течение 7 недель после введения продукта переноса генов
Восстановление кроветворения после кондиционирования (определяется абсолютным числом нейтрофилов (АНЧ), превышающим или равным 0,5 x 109/л в течение трех дней подряд), достигнутым в течение 7 недель после инфузии (т. е. «первичное приживление»).
в течение 7 недель после введения продукта переноса генов

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Экспрессия трансгена
Временное ограничение: через 6 недель после переноса гена, затем каждые 6 месяцев до 2 лет после переноса гена
а. Наличие трансгена (количество копий вектора) в следующих образцах: i) Клетки периферической крови [измерено в цельной крови, мононуклеарных клетках и следующих отсортированных популяциях: CD3+, CD15+, CD19+ и CD56+] через 6 недель, а затем каждые от 6 месяцев до 2 лет после переноса генов.
через 6 недель после переноса гена, затем каждые 6 месяцев до 2 лет после переноса гена

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

David Williams

Следователи

  • Главный следователь: Erica Esrick, MD, Boston Children's Hospital

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 февраля 2018 г.

Первичное завершение (Оцененный)

13 мая 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

13 ноября 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 августа 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

13 сентября 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

14 сентября 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

9 января 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

7 января 2026 г.

Последняя проверка

1 января 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • P00026188

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Серповидно-клеточная анемия

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Dominican Republic

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться