Transfert de gènes pour la drépanocytose

Il s'agit d'une étude de cohorte ouverte, non randomisée, monocentrique, pilote et de faisabilité, à un seul bras, impliquant une seule perfusion de cellules HSC CD34+ autologues dérivées de la moelle osseuse transduites avec le vecteur lentiviral contenant un ARN en épingle à cheveux court ciblant BCL11a. L'accumulation sera d'un maximum de 7 patients évaluables atteints de SCD. L'étude comportera trois strates :

1. Strate 1 : âges ≥18-40
2. Strate 2 : âges ≥12-<18
3. Strate 3 : âges ≥3-<12

Déterminer la faisabilité et l'innocuité de l'administration d'un vecteur de transfert de gène lentiviral codant pour un petit ARN en épingle à cheveux (sh) ciblant le répresseur du gène de la γ-globine, BCL11A, chez les patients atteints de SCD sévère.

Les patients subiront un bilan standard pour une greffe de moelle osseuse autologue conformément aux directives institutionnelles, puis subiront deux prélèvements de moelle osseuse à un minimum de 4 semaines d'intervalle qui seront utilisés pour une moelle de secours (minimum de 2 x 106 cellules CD34+/kg ) et pour une récolte de moelle osseuse autologue pour le transfert de gènes.

Les patients recevront des transfusions sanguines pendant une période de 3 mois avant la date prévue de perfusion du produit, dans le but d'atteindre un taux d'HbS ≤ 30 % au moment du transfert de gène. Si le sujet suit déjà un régime de transfusion chronique dans le cadre de la prise en charge initiale de la maladie, le régime peut être poursuivi. Le moment des transfusions sera coordonné pour se produire dans les 7 jours précédant toute procédure nécessitant une anesthésie telle que la récolte de moelle osseuse.

Des cellules hématopoïétiques seront prélevées sur le patient avant le traitement, pour servir de procédure de récupération ("greffe de secours"), s'il n'y a pas de récupération hématopoïétique observée après l'injection de cellules génétiquement manipulées, ou si les cellules manipulées échouent pour répondre aux critères de libération. La moelle osseuse (jusqu'à 20 mL/kg) sera prélevée du patient sous anesthésie générale à partir des crêtes iliaques postérieures des deux côtés par de multiples ponctions au moins 4 semaines avant la thérapie génique. Une partie de la moelle osseuse contenant au moins 2 x 106 cellules CD34+/kg sera congelée et stockée sans manipulation selon les procédures cliniques standard pour le prélèvement de moelle osseuse autologue pour constituer la greffe de secours. Si le nombre de cellules CD34+ qui dépasse 2 x 106 cellules/kg est supérieur ou égal à 1 x 106 cellules/kg, ces cellules en excès seraient traitées pour la transduction, transduites, puis congelées. La transduction sera effectuée sur les cellules CD34+ sélectionnées et les cellules transduites seront cryoconservées. Si les cellules de la première récolte ont été transduites et congelées, ces cellules génétiquement modifiées seront décongelées et préparées pour l'infusion en parallèle avec le produit de la ou des récoltes suivantes. Dans ce cas, deux produits distincts seraient infusés. Toutes les procédures de manipulation cellulaire et les tests de libération seront effectués dans l'installation de transduction conformément aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) en suivant les procédures d'exploitation standard spécifiques au processus. Le produit médicamenteux final sera accompagné d'un certificat d'analyse, documentant que tous les tests de libération sont terminés et conformes aux spécifications. Les sujets recevront un conditionnement myéloablatif avec du Busulfan administré les jours -5 à -2, avant la perfusion des cellules transduites. Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse pendant 30 à 45 minutes après une préhydratation et une prémédication standard conformément aux directives standard de l'unité de transplantation de cellules souches hématopoïétiques de l'hôpital pour enfants de Boston. Cette norme exige que le patient soit sous surveillance continue cardiaque, respiratoire et de saturation en oxygène tout au long de la perfusion et pendant 30 minutes après. Les signes vitaux seront mesurés et enregistrés avant la transfusion, 15 minutes après le début de la transfusion, toutes les heures pendant la durée de la perfusion et la fin de la transfusion. L'IA restera avec le patient pendant les 5 premières minutes de la transfusion. Si deux produits de transduction sont administrés, le second produit transduit sera administré sans délai après le premier.