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鎌状赤血球症の遺伝子導入

2026年1月7日 更新者：David Williams

鎌状赤血球症に対する造血幹細胞遺伝子導入のパイロットおよび実現可能性研究

遺伝性疾患の治療のための有望なアプローチは、遺伝子治療と呼ばれています。 遺伝子治療は、患者の遺伝物質 (主に DNA) を使用して自分の病気を治療する比較的新しい医療分野です。 遺伝子治療では、研究者は、病気を治すという目標を持って、患者の病気の遺伝子を修正または置換するために、新しい遺伝物質を導入します。 この手順は、患者の機能不全の血液幹細胞が化学療法を使用して減少または排除されるという点で骨髄移植に似ていますが、移植に別の人 (ドナー) の血液幹細胞を使用する代わりに、患者自身の血液を使用するという点で異なります。幹細胞は、新しい遺伝物質がそれらの細胞に導入された後に返されます。 このアプローチには、GVHDのリスクを排除し、移植片拒絶のリスクを軽減するという利点があり、移植手順のコンディショニング部分に使用する化学療法を少なくすることもできます. 遺伝子を患者自身の血液幹細胞に導入するために使用される方法は、「修正」遺伝物質を細胞に効率的に挿入するウイルスの改変バージョン (「ベクター」と呼ばれる) を操作して使用することです。 ベクターは、人間に使用するために処方された特殊な生物学的医薬品です。

研究者は最近、胎児ヘモグロビン発現の制御に非常に重要な遺伝子を発見しました。 鎌状赤血球症患者でこの遺伝子の発現を増加させると、胎児ヘモグロビンの量が増加すると同時に、血液中の鎌状ヘモグロビンの量が減少するため、状態が治癒する可能性があります. 要約すると、遺伝子治療アプローチの利点は次のとおりです。1) 患者に対応するドナーがなくても使用できます。 2) 患者の移植準備に必要な化学療法の量を減らすことができる可能性があります。 3) GVHD と拒絶反応の予防と治療にしばしば必要とされる強力な薬を避けることができます。 目標は、このアプローチが安全かどうか、また遺伝子治療を使用してこの特定の遺伝子の発現を変化させると、鎌状赤血球症患者の胎児ヘモグロビン産生が増加するかどうかをテストすることです。

調査の概要

状態

積極的、募集していない

条件

介入・治療

詳細な説明

これは、BCL11a をターゲットとするショートヘアピン RNA を含むレンチウイルスベクターで形質導入された自己骨髄由来 CD34+ HSC 細胞の単回注入を含む、非盲検、無作為化されていない、単一センター、パイロットおよび実行可能性、単一群のコホート研究です。 発生は、最大 7 人の評価可能な SCD 患者になります。 調査には次の 3 つの層があります。

  1. 階層 1: 18～40 歳以上
  2. 階層 2: 12 歳以上 18 歳未満の年齢層
  3. 階層 3: 3 歳以上 12 歳未満

重度の SCD 患者で、γ-グロビン遺伝子リプレッサー BCL11A を標的とする小さなヘアピン (sh) RNA をコードするレンチウイルス遺伝子導入ベクターを投与することの実現可能性と安全性を判断すること。

患者は、施設のガイドラインに従って自家骨髄移植のための標準的な精密検査を受け、その後、バックアップ骨髄に使用される最低4週間間隔で2回の骨髄採取を受けます（最低2 x 106 CD34 +細胞/ kg ）および遺伝子導入のための自家骨髄の採取のために。

患者は、遺伝子導入時までにHbSレベル≤30％を達成することを目標として、製品注入の予定日の3か月前に輸血を受けます。 対象がベースライン疾患管理の一環としてすでに慢性輸血レジメンを行っている場合、レジメンを継続することができる。 輸血のタイミングは、骨髄採取などの麻酔を必要とする処置の前に 7 日以内に行われるように調整されます。

造血細胞は、遺伝子操作された細胞の注入後に造血の回復が観察されない場合、または操作された細胞が失敗した場合に、サルベージ手順（「バックアップ移植片」）として機能するために、治療に先立って患者から収集されます。リリース基準を満たすために。 骨髄（最大２０ｍＬ／ｋｇ）は、遺伝子治療の少なくとも４週間前に、複数回の穿刺により両側の後腸骨稜から全身麻酔下で患者から採取される。 少なくとも 2 x 106 CD34+ 細胞/kg を含む骨髄の一部を凍結し、バックアップ移植片を構成するための自家骨髄収集の標準的な臨床手順に従って操作せずに保存します。 2 x 106 細胞/kg を超える CD34+ 細胞の数が 1 x 106 細胞/kg 以上である場合、これらの過剰な細胞は形質導入のために処理され、形質導入され、その後凍結されます。 形質導入は、選択した CD34+ 細胞で実施され、形質導入された細胞は凍結保存されます。 最初の収穫からの細胞が形質導入されて凍結された場合、これらの遺伝子改変細胞は解凍され、その後の収穫からの製品と並行して注入のために準備されます。 この場合、2 つの別々の製品が注入されます。 すべての細胞操作手順と放出試験は、プロセス固有の標準操作手順に従って、適正製造基準 (GMP) に従って形質導入施設で実行されます。 最終医薬品には、すべてのリリース試験が完了し、仕様の範囲内であることを文書化した分析証明書が添付されます。 被験者は、形質導入細胞の注入前の-5日から-2日目に投与されるブスルファンによる骨髄破壊的コンディショニングを受ける。 細胞は、ボストン小児病院造血幹細胞移植ユニットの標準ガイドラインに従って、標準的な事前水分補給および前投薬の後、30～45分かけて静脈内注入されます。 この基準では、患者は注入中および注入後 30 分間、心臓、呼吸、および酸素飽和度を継続的にモニターする必要があります。 バイタルサインを測定し、輸血前、輸血の 15 分後、輸液中 1 時間ごと、および輸血終了時に記録します。 RN は、輸血の最初の 5 分間、患者と一緒にいます。 2 つの形質導入製品が投与される場合、2 番目の形質導入製品は、最初の製品の後に遅滞なく投与されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

10

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • Los Angeles、California、アメリカ、90095
        • UCLA - Mattel Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
        • Boston Children's Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

3年～40年 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • -遺伝子型HbSS、HbS / 0サラセミア、HbSD、またはHbSOを伴うSCDの診断

  • 以下の臨床的合併症の1つ以上の存在によって定義される重度の症候性SCD：

    1. -研究に参加する前の2年間に、急性胸部症候群（ACS）のエピソードが2回以上ある。
    2. -医療施設への訪問と非経口オピオイドによる治療を必要とする3回以上の重度の痛みイベントのエピソードの歴史 研究に参加する前の2年間。
    3. -研究登録前の2年間の持続勃起症の再発（> 2エピソード）。
    4. 長期輸血療法中の赤血球同種免疫 (>2 抗体)。
    5. -一次または二次脳卒中予防のための慢性輸血を受けている、または受けることが示されている（以前の脳卒中または上昇した経頭蓋ドップラー（TCD）結果に基づく）。
  • 年齢 3 歳から 40 歳まで。
  • -臨床的改善の欠如によるヒドロキシ尿素療法の失敗、または副作用による耐性の欠如（例：骨髄抑制、胃腸症状、または肝酵素上昇）。 禁忌または許容されない場合を除き、ヒドロキシ尿素を 6 か月以上服用しているにもかかわらず、臨床基準を満たす必要があります。 すべての選択基準を満たしているヒドロキシ尿素を服用している患者は、試験に適格です。
  • HLA遺伝子型が同一の関連骨髄ドナーが利用できない
  • 親/保護者/患者が署名したインフォームドコンセント
  • -15年間のフォローアップのために戻る意欲
  • 白血球 (WBC) 数が 3.0 - 20.0 x 109 /L の範囲内 ヘモグロビンが 5 - 11 g/dL の範囲内 血小板数が 100 - 600 x 109 /L の範囲内 PT および PTT が正常範囲内抗凝固の必要性のために延長されました。

  • 適切な臓器機能と全身状態：

    1. パフォーマンスステータス≧70％（16歳未満のランスキープレイ、16歳以上のカルノフスキー）
    2. 左心室駆出率 >40% または短縮率 >25%
    3. 直接ビリルビン≦2.0mg/dL
    4. 血清クレアチニン </= 年齢の正常上限の 1.5 倍、およびクレアチニンクリアランスまたは GFR >/= 70 mL/min/1.73 m2。
    5. 年齢 > 7 歳、DLCO (ヘモグロビン補正)、FEV1、FVC > 予測の 50%。年齢が 7 歳未満の場合、室内空気の酸素飽和度が 92% を超える。

除外基準:

  • -骨髄採取またはコンディショニング薬（ブスルファン）の投与に対する禁忌。
  • -以前に同種異系移植を受けたことがある被験者。
  • -既知の陽性HIV血清学またはHIV核酸検査、またはHCV、HBV、またはHTLVの陽性血清学。
  • コントロールされていない感染。
  • 活動性悪性腫瘍。
  • -骨髄の既知の骨髄異形成または異常な骨髄細胞遺伝学。
  • -治験登録から90日以内に治験薬または手順を受領した。
  • 出産後の女性の妊娠、または授乳、または肥沃な対象に対する適切な避妊の欠如。 出産の可能性のある女性は、経口避妊薬、子宮内避妊器具、バリアおよび殺精子剤、またはスクリーニングからの避妊インプラント/注射などの医学的に許容される避妊方法を、製剤注入後少なくとも 6 か月間使用することに同意する必要があります。 男性被験者は、効果的な避妊（コンドームを含む）の使用に同意する必要があります スクリーニングから製剤注入後少なくとも6か月。
  • -急性肝炎、または以前の生検での中等度または重度の門脈線維症または肝硬変の証拠。
  • -被験者が研究プロトコルに概説されている研究手順に従わないという研究者による評価

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：治療アーム
非盲検、無作為化されていない、単一センター、パイロットおよび実現可能性、BC11Aを標的とするショートヘアピンRNAを含むレンチウイルスベクターで形質導入された自己骨髄由来CD34 + HSC細胞の単回注入の単群コホート研究。
生物学的：BCL11a をターゲットとするショートヘアピン RNA を含むレンチウイルスベクターで形質導入された自己骨髄由来 CD34+ HSC 細胞の単回注入
BCL11a をターゲットとするショートヘアピン RNA を含むレンチウイルスベクターで形質導入された自己骨髄由来 CD34+ HSC 細胞の単回注入

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
コンディショニング後の造血のレスキュー
時間枠：遺伝子導入製品注入後7週間以内
コンディショニング後の造血の回復（3 日間連続して 0.5 x 109 /L 以上の絶対好中球数（ANC）によって定義される）は、注入後 7 週間以内に達成されます（すなわち、「一次生着」）。
遺伝子導入製品注入後7週間以内

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
導入遺伝子の発現
時間枠：遺伝子導入後 6 週間、その後は遺伝子導入後 2 年まで 6 か月ごと
a.以下のサンプルにおける導入遺伝子の存在 (ベクターコピー数): i) 末梢血細胞 [全血、単核細胞、および次の選別された集団で測定: CD3+、CD15+、CD19+、および CD56+] 6 週間後、その後はすべて遺伝子導入後6ヶ月～2年。
遺伝子導入後 6 週間、その後は遺伝子導入後 2 年まで 6 か月ごと

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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David Williams

捜査官

  • 主任研究者：Erica Esrick, MD、Boston Children's Hospital

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2018年2月13日

一次修了 (推定)

2026年5月13日

研究の完了 (推定)

2026年11月13日

試験登録日

最初に提出

2017年8月22日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年9月13日

最初の投稿 (実際)

2017年9月14日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (推定)

2026年1月9日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2026年1月7日

最終確認日

2026年1月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • P00026188

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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