Neratinib +/- Fulvestrant 治疗 HER2+、ER+ 转移性乳腺癌

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学或细胞学证实不能手术的局部晚期或转移性 ER+ 乳腺癌。 为满足 ER+ 疾病的要求，乳腺癌必须在最近的活检中通过免疫组织化学 (IHC) 在≥10% 的细胞中表达 ER。 如果 ER 量化不可用，则通过 IHC 确定 ER+ 就足够了。 不需要对 ER 状态进行中央确认。
• 根据当前的 ASCO-CAP（美国临床肿瘤学会 - 美国病理学家学会）指南，参与者必须在最近的活检中通过过度表达和/或基因扩增记录 HER2+ 疾病。 不需要集中确认 HER2 状态。

• 参与者必须在任何情况下（即新辅助、辅助、转移性等）接受过以下药物的任何组合治疗。 这些疗法不需要是最新的疗法。

  • 曲妥珠单抗
  • 帕妥珠单抗
  • Ado-曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)
• 参与者必须同意对可合理获取的转移性病灶（胸壁、皮肤、皮下组织、淋巴结、皮肤、乳房、骨骼、肺和肝转移）进行研究活检。 如果无法获得合理可及的转移性病灶，只要有存档组织可用，患者就可以继续研究。 但是，如果有一个合理可及的部位可用于活检，则患者必须同意进行活检。 任何未接受活检的患者必须获得 DFCI 的总体首席研究员批准才能参加研究。 根据机构指南，活检可以在局部麻醉或静脉清醒镇静的情况下进行。 如果活检需要全身麻醉，则只有在临床上需要获取组织时才允许进行，并且可以收集多余的组织用于研究目的。 没有可用于活检的部位的患者必须有可用的组织[存档的福尔马林固定石蜡包埋块 (FFPB)，可以从中创建载玻片的块，或来自原始诊断或转移设置的新鲜冷冻组织]用于相关研究。 组织需要在注册时找到并可用，请参阅第 9.3 节了解更多详细信息。
• ≥ 18 岁的女性。 男人没有资格。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2（见附录 A）。

• 参与者必须具有如下所述的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/uL
  • 血小板≥75,000/uL
  • 血红蛋白≥8g/dL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 X 机构正常上限 (ULN)；在已知的吉尔伯特综合症的情况下，
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X 机构 ULN，无肝转移，或 ≤5X 机构 ULN，有肝转移
  • 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
  • 方案治疗开始前 60 天内通过 RVG (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数≥50%
• 参与者可能已经接受过任何数量的先前治疗，只要他们有足够的表现状态并满足所有其他资格标准。
• 育龄妇女（包括绝经前妇女和绝经后不到 12 个月的妇女）必须在注册后 4 周内进行 β-人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 尿妊娠试验阴性。
• 来那替尼和氟维司群对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知 SERD 药物会致畸，有生育能力的女性必须同意戒酒，或使用高效的双重屏障避孕方法（例如，将男用避孕套与阴道内装置结合使用，例如宫颈帽、隔膜或带杀精子剂的阴道海绵）或非激素方法，同​​时参加研究，直到最后一次来那替尼给药后至少 28 天或最后一次氟维司群给药后 1 年。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。 如果女性有生育能力，她必须同意在研究前、研究参与期间以及研究药物完成后一年内采取充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 因化学或生物成分与来那替尼或氟维司群相似的化合物而有过敏反应史的参与者。
• 已知对洛哌丁胺或考来替泊的任何成分过敏的参与者。
• 以前接受过来那替尼治疗的参与者。
• 在计划开始研究产品前 ≤ 14 天内接受过抗癌治疗（包括化学疗法、生物疗法、研究药物、激素疗法或其他抗癌疗法）或放射疗法的参与者，或尚未恢复到由于最近的治疗（脱发除外）引起的不良事件≤1级。
• 在计划开始研究治疗前 ≤ 28 天进行过任何大手术的参与者，或因 4 周前给药/手术导致的不良事件尚未恢复的参与者。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有已知脑转移但未经治疗、有症状或需要治疗以控制症状的参与者。 具有中枢神经系统 (CNS) 转移治疗史的参与者符合条件。 经治疗的脑转移被定义为不需要持续使用皮质类固醇，通过临床检查和/或筛选期间完成的脑成像（磁共振成像或 CT 扫描）确定的脑转移。 任何用于脑转移的皮质类固醇使用必须在登记前停止 ≥ 7 天且随后没有出现症状。 脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗、放射外科、手术或主治医师认为合适的组合。 放射治疗必须在注册前至少 14 天完成。
• 参与者患有活动性、不受控制的心脏病，包括心肌病、充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥2）、不稳定型心绞痛、入组后 12 个月内发生心肌梗死或室性心律失常。
• 参与者的 QTc 间期 >470 毫秒或已知的 QTc 延长或尖端扭转型室性心动过速史。
• 参与者有活动性感染或不明原因的发烧 >38.5°C (101.3°F)。
• 参与者在过去 5 年内患过另一种恶性肿瘤，a) 经充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或甲状腺癌除外； b) 乳房、子宫颈或外阴原位癌； c) 被认为可以通过手术切除治愈或在研究期间不太可能影响生存的癌症，例如膀胱的局部移行细胞癌，或肾上腺或胰腺的良性肿瘤。
• 参与者有严重的慢性胃肠道疾病，腹泻是主要症状（例如，克罗恩病、吸收不良或筛选时任何病因的≥2 级（NCI CTCAE v.4.0）腹泻）。
• 参与者已知患有乙型肝炎或丙型肝炎病毒的活动性感染。 不需要进行乙型和丙型肝炎血清学检测，除非怀疑有活动性感染。
• 参与者无法或不愿吞服药片。
• 参与者有重大医学疾病、异常实验室检查结果或精神疾病/社会情况的证据，根据研究者的判断，这些情况会限制对研究要求的遵守。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为氟维司群是一种 SERD 药物，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受来那替尼和/或氟维司群治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受来那替尼和/或氟维司群治疗，则应停止母乳喂养。