Neratinib +/- Fulvestrant i HER2+, ER+ Metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet inoperabel lokalt avansert eller metastatisk ER+ brystkreft. For å oppfylle kravet til ER+ sykdom, må en brystkreft uttrykke, ved immunhistokjemi (IHC), ER i ≥10 % av cellene, på den siste biopsien. Hvis ER-kvantifisering ikke er tilgjengelig, vil en fastsettelse av ER+ av IHC være tilstrekkelig. Sentral bekreftelse av ER-status er ikke nødvendig.
• Deltakerne må ha dokumentert HER2+ sykdom ved overekspresjon og/eller genamplifikasjon på den siste biopsien, i henhold til gjeldende retningslinjer fra ASCO-CAP (American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists). Sentral bekreftelse av HER2-status er ikke nødvendig.

• Deltakerne må ha mottatt tidligere terapi med følgende midler i en hvilken som helst kombinasjon og i setting (dvs. neoadjuvant, adjuvant, metastatisk, etc.). Disse terapiene trenger ikke å være den nyeste terapilinjen.

  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtansin (T-DM1)
• Deltakerne må godta å gjennomgå en forskningsbiopsi av en metastatisk lesjon som er rimelig tilgjengelig (brystvegg, hud, subkutant vev, lymfeknuter, hud-, bryst-, bein-, lunge- og levermetastaser). Hvis en rimelig tilgjengelig metastatisk lesjon ikke er tilgjengelig, kan pasienten gå på studie forutsatt at arkivert vev er tilgjengelig. Imidlertid, hvis et rimelig tilgjengelig sted er tilgjengelig for biopsi, må pasienten godta biopsi. Alle pasienter som ikke gjennomgår biopsi må godkjennes for studieregistrering av den overordnede hovedetterforskeren ved DFCI. Biopsier kan gjøres med lokalbedøvelse eller intravenøs bevisst sedasjon, i henhold til institusjonelle retningslinjer. Hvis en biopsi krever generell anestesi, er det bare tillatt hvis oppsamling av vev er klinisk indisert, og overflødig vev kan samles inn for forskningsformål. Pasienter uten steder tilgjengelig for biopsi må ha tilgjengelig vev [arkiverte formalinfikserte parafininnstøpte blokker (FFPB), blokker som lysbilder kan lages fra, eller fersk frosset vev fra opprinnelig diagnose eller metastatisk setting] for korrelative studier. Vev må være lokalisert og tilgjengelig på registreringstidspunktet Se avsnitt 9.3 for mer informasjon.
• Kvinner ≥ 18 år. Menn er ikke kvalifisert.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 (se vedlegg A).

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som beskrevet nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/uL
  • Blodplater ≥75 000/uL
  • Hemoglobin ≥8g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN); ved kjent Gilberts syndrom,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X institusjonell ULN uten levermetastaser, eller ≤5X institusjonell ULN med levermetastaser
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 %, bestemt ved RVG (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) innen 60 dager før oppstart av protokollbehandling
• Deltakere kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere terapier så lenge de har tilstrekkelig ytelsesstatus og oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier.
• Kvinner i fertil alder (inkludert premenopausale kvinner og kvinner mindre enn 12 måneder etter menopause) må ha en negativ β-humant koriongonadotropin (hCG) uringraviditetstest innen 4 uker etter registrering.
• Effekten av neratinib og fulvestrant på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi SERD-midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å være avholdende, eller å bruke en svært effektiv dobbelbarriere-prevensjonsmetode (f.eks. en kombinasjon av mannlig kondom med en intravaginal enhet som f.eks. cervical cap, diafragma eller vaginal svamp med spermicid) eller en ikke-hormonell metode, mens de er registrert i studien, inntil minst 28 dager etter siste dose av neratinib eller 1 år etter siste dose fulvestrant. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Hvis en kvinne er i fertil alder, må hun godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer og i ett år etter fullføring av studiemedikamentet.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som neratinib eller fulvestrant.
• Deltakere som har kjent overfølsomhet overfor noen komponent av loperamid eller kolestipol.
• Deltakere som har fått tidligere behandling med neratinib.
• Deltakere som har mottatt kreftbehandling (inkludert kjemoterapi, biologisk terapi, undersøkelsesmidler, hormonbehandling eller annen kreftbehandling) eller strålebehandling innen ≤14 dager før planlagt oppstart av undersøkelsesprodukter, eller de som ikke har blitt friske grad ≤1 fra bivirkninger på grunn av deres siste behandling (unntatt alopecia).
• Deltakere som har hatt en større operasjon ≤28 dager før planlagt oppstart av studieterapi, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler/kirurgi administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene. Deltakere med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert. Behandlede hjernemetastaser er definert som de uten pågående behov for kortikosteroider, som konstatert ved klinisk undersøkelse og/eller hjerneavbildning (magnetisk resonanstomografi eller CT-skanning) fullført under screening. Enhver bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser må ha blitt avbrutt uten påfølgende opptreden av symptomer i ≥ 7 dager før registrering. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi, kirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen. Strålebehandling må være gjennomført minst 14 dager før registrering.
• Deltakeren har aktiv, ukontrollert hjertesykdom, inkludert kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt (funksjonell klassifisering av New York Heart Association på ≥2), ustabil angina, hjerteinfarkt innen 12 måneder etter registrering, eller ventrikulær arytmi.
• Deltakeren har et QTc-intervall >470 ms eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes.
• Deltakeren har en aktiv infeksjon eller uforklarlig feber >38,5°C (101,3°F).
• Deltakeren har hatt en annen malignitet i løpet av de siste 5 årene med unntak av a) tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitelhudkreft eller skjoldbruskkjertelkreft; b) karsinom in situ i brystet, livmorhalsen eller vulva; eller c) kreft som anses helbredet ved kirurgisk reseksjon eller som usannsynlig vil påvirke overlevelsen i løpet av studien, slik som lokalisert overgangscellekarsinom i blæren, eller godartede svulster i binyrene eller bukspyttkjertelen.
• Deltakeren har betydelig kronisk gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom (f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon eller grad ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) diaré av enhver etiologi ved screening).
• Deltakeren har kjent aktiv infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C-virus. Hepatitt B- og C-serologitesting er ikke nødvendig, med mindre det er mistanke om aktiv infeksjon.
• Deltakeren er ikke i stand til eller vil ikke svelge tabletter.
• Deltakeren har bevis på betydelig medisinsk sykdom, unormale laboratoriefunn eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som etter etterforskerens vurdering vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi fulvestrant er et SERD-middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med neratinib og/eller fulvestrant, bør amming avbrytes hvis mor behandles med neratinib og/eller fulvestrant.