Neratinibe +/- Fulvestranto em Câncer de Mama Metastático HER2+, ER+

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama ER+ metastático ou localmente avançado inoperável confirmado histologicamente ou citologicamente. Para preencher o requisito para doença ER+, um câncer de mama deve expressar, por imuno-histoquímica (IHC), ER em ≥10% das células, na biópsia mais recente. Se a quantificação de ER não estiver disponível, uma determinação de ER+ por IHC será suficiente. A confirmação central do status de ER não é necessária.
• Os participantes devem ter doença HER2+ documentada por superexpressão e/ou amplificação gênica na biópsia mais recente, de acordo com as diretrizes atuais da ASCO-CAP (American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists). A confirmação central do status HER2 não é necessária.

• Os participantes devem ter recebido terapia anterior com os seguintes agentes em qualquer combinação e em ambiente (ou seja, neoadjuvante, adjuvante, metastático, etc.). Essas terapias não precisam ser a linha de terapia mais recente.

  • Trastuzumabe
  • Pertuzumabe
  • Ado-trastuzumabe entansina (T-DM1)
• Os participantes devem concordar em se submeter a uma biópsia de pesquisa de uma lesão metastática razoavelmente acessível (parede torácica, pele, tecido subcutâneo, linfonodos, pele, mama, ossos, pulmão e metástases hepáticas). Se uma lesão metastática razoavelmente acessível não estiver disponível, o paciente pode ir para o estudo desde que o tecido arquivado esteja disponível. No entanto, se um local razoavelmente acessível estiver disponível para biópsia, o paciente deve concordar com a biópsia. Todos os pacientes que não forem submetidos à biópsia devem ser aprovados para inscrição no estudo pelo Pesquisador principal geral do DFCI. As biópsias podem ser feitas com anestesia local ou sedação intravenosa consciente, de acordo com as diretrizes institucionais. Se uma biópsia requer anestesia geral, ela só é permitida se a aquisição de tecido for clinicamente indicada, e o excesso de tecido pode ser coletado para fins de pesquisa. Os pacientes sem locais disponíveis para biópsia devem ter tecido disponível [blocos embebidos em parafina fixados em formalina (FFPB) arquivados, blocos a partir dos quais as lâminas podem ser criadas ou tecido fresco congelado do diagnóstico original ou configuração metastática] para estudos correlativos. O tecido precisa estar localizado e disponível no momento do registro Consulte a Seção 9.3 para obter mais detalhes.
• Mulheres ≥ 18 anos de idade. Os homens não são elegíveis.
• Status de desempenho 0-2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme descrito abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/uL
  • Plaquetas ≥75.000/uL
  • Hemoglobina ≥8g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior da normalidade institucional (LSN); em caso de síndrome de Gilbert conhecida,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X LSN institucional sem metástases hepáticas ou ≤5X LSN institucional com metástases hepáticas
  • Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%, conforme determinado por RVG (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) dentro de 60 dias antes do início da terapia de protocolo
• Os participantes podem ter recebido qualquer número de terapias anteriores, desde que tenham status de desempenho adequado e atendam a todos os outros critérios de elegibilidade.
• Mulheres com potencial para engravidar (incluindo mulheres na pré-menopausa e mulheres com menos de 12 meses após a menopausa) devem ter um teste de gravidez de urina de gonadotrofina coriônica humana (hCG) negativo dentro de 4 semanas após o registro.
• Os efeitos de neratinibe e fulvestrant no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes SERD são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em se abster ou usar um método contraceptivo de dupla barreira altamente eficaz (por exemplo, uma combinação de preservativo masculino com um dispositivo intravaginal, como capuz cervical, diafragma ou esponja vaginal com espermicida) ou método não hormonal, enquanto incluídos no estudo, até pelo menos 28 dias após a última dose de neratinibe ou 1 ano após a última dose de fulvestrant. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Se uma mulher tiver potencial para engravidar, ela deve concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por um ano após a conclusão do medicamento do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que tenham histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao neratinibe ou fulvestrant.
• Participantes que tenham hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da loperamida ou colestipol.
• Participantes que receberam terapia anterior com neratinibe.
• Participantes que receberam terapia anticancerígena (incluindo quimioterapia, terapia biológica, agentes experimentais, terapia hormonal ou outra terapia anticancerígena) ou radioterapia ≤ 14 dias antes do início planejado dos produtos experimentais ou aqueles que não se recuperaram para grau ≤1 de eventos adversos devido à sua terapia mais recente (exceto alopecia).
• Participantes que tiveram qualquer cirurgia de grande porte ≤28 dias antes do início planejado da terapia do estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes/cirurgia administrados mais de 4 semanas antes.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis. Metástases cerebrais tratadas são definidas como aquelas sem necessidade contínua de corticosteroides, conforme verificado por exame clínico e/ou imagem cerebral (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) concluída durante a triagem. Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥ 7 dias antes do registro. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total, radiocirurgia, cirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. A radioterapia deve ser concluída pelo menos 14 dias antes do registro.
• O participante tem doença cardíaca ativa e não controlada, incluindo cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional da New York Heart Association de ≥2), angina instável, infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a inscrição ou arritmia ventricular.
• O participante tem um intervalo QTc >470 ms ou história conhecida de prolongamento do QTc ou Torsade de Pointes.
• O participante tem uma infecção ativa ou febre inexplicada >38,5°C (101,3°F).
• O participante teve outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, com exceção de a) carcinoma basocelular tratado adequadamente, câncer de pele de células escamosas ou câncer de tireoide; b) carcinoma in situ da mama, colo do útero ou vulva; ou c) câncer considerado curado por ressecção cirúrgica ou improvável de afetar a sobrevida durante a duração do estudo, como carcinoma de células transicionais localizado da bexiga ou tumores benignos da adrenal ou pâncreas.
• O participante tem distúrbio gastrointestinal crônico significativo com diarreia como sintoma principal (por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou diarreia de Grau ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) de qualquer etiologia na triagem).
• O participante tem infecção ativa conhecida com o vírus da hepatite B ou da hepatite C. O teste de sorologia para hepatite B e C não é necessário, a menos que haja suspeita de infecção ativa.
• O participante não consegue ou não quer engolir os comprimidos.
• O participante tem evidências de doença médica significativa, achados laboratoriais anormais ou doença psiquiátrica/situações sociais que, no julgamento do investigador, limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o fulvestranto é um agente SERD com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com neratinibe e/ou fulvestrant, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com neratinibe e/ou fulvestrant.