Neratinib +/- Fulvestrant bei HER2+, ER+ metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten ER+-Brustkrebs haben. Um die Voraussetzung für eine ER+-Erkrankung zu erfüllen, muss ein Brustkrebs laut Immunhistochemie (IHC) ER in ≥ 10 % der Zellen bei der letzten Biopsie exprimieren. Wenn keine ER-Quantifizierung verfügbar ist, reicht eine Bestimmung von ER+ durch IHC aus. Eine zentrale Bestätigung des ER-Status ist nicht erforderlich.
• Die Teilnehmer müssen eine HER2+-Erkrankung durch Überexpression und/oder Genamplifikation bei der letzten Biopsie gemäß den aktuellen ASCO-CAP-Richtlinien (American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists) dokumentiert haben. Eine zentrale Bestätigung des HER2-Status ist nicht erforderlich.

• Die Teilnehmer müssen eine vorherige Therapie mit den folgenden Wirkstoffen in beliebiger Kombination und Einstellung (d. h. neoadjuvant, adjuvant, metastatisch usw.) erhalten haben. Diese Therapien müssen nicht die neueste Therapielinie sein.

  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
  • Ado-Trastuzumab Emtansin (T-DM1)
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, sich einer Forschungsbiopsie einer einigermaßen zugänglichen metastatischen Läsion (Brustwand, Haut, Unterhautgewebe, Lymphknoten, Haut, Brust, Knochen, Lungen- und Lebermetastasen) zu unterziehen. Wenn eine einigermaßen zugängliche metastatische Läsion nicht verfügbar ist, kann der Patient an der Untersuchung teilnehmen, vorausgesetzt, dass archiviertes Gewebe verfügbar ist. Wenn jedoch eine einigermaßen zugängliche Stelle für die Biopsie verfügbar ist, muss der Patient der Biopsie zustimmen. Alle Patienten, die sich keiner Biopsie unterziehen, müssen vom Overall Principal Investigator am DFCI für die Studienaufnahme genehmigt werden. Biopsien können gemäß den institutionellen Richtlinien mit örtlicher Betäubung oder intravenöser Sedierung durchgeführt werden. Wenn eine Biopsie eine Vollnarkose erfordert, ist sie nur erlaubt, wenn die Entnahme von Gewebe klinisch indiziert ist, und überschüssiges Gewebe kann zu Forschungszwecken entnommen werden. Patienten ohne verfügbare Biopsiestellen müssen über verfügbares Gewebe [archivierte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blöcke (FFPB), Blöcke, aus denen Objektträger erstellt werden können, oder frisch gefrorenes Gewebe aus der ursprünglichen Diagnose oder Metastasierung] für korrelative Studien verfügen. Das Gewebe muss zum Zeitpunkt der Registrierung lokalisiert und verfügbar sein. Weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 9.3.
• Frauen ≥ 18 Jahre. Männer sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Leistungsstatus 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten beschrieben:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/μl
  • Hämoglobin ≥8 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN); bei bekanntem Gilbert-Syndrom,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3-facher institutioneller ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5-facher institutioneller ULN mit Lebermetastasen
  • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %, bestimmt durch RVG (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie
• Die Teilnehmer können eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapien erhalten haben, solange sie einen angemessenen Leistungsstatus haben und alle anderen Zulassungskriterien erfüllen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen vor der Menopause und Frauen weniger als 12 Monate nach der Menopause) müssen innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung einen negativen β-Human-Choriongonadotropin (hCG)-Schwangerschaftstest im Urin haben.
• Die Auswirkungen von Neratinib und Fulvestrant auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil SERD-Mittel bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, abstinent zu sein oder eine hochwirksame doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden (z der Portiokappe, des Diaphragmas oder des Vaginalschwamms mit Spermizid) oder einer nicht-hormonellen Methode, während sie in die Studie aufgenommen wurden, bis mindestens 28 Tage nach der letzten Neratinib-Dosis oder 1 Jahr nach der letzten Fulvestrant-Dosis. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss sie zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für ein Jahr nach Abschluss der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Neratinib oder Fulvestrant zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Loperamid oder Colestipol.
• Teilnehmer, die zuvor eine Therapie mit Neratinib erhalten haben.
• Teilnehmer, die eine Krebstherapie (einschließlich Chemotherapie, biologische Therapie, Prüfpräparate, Hormontherapie oder andere Krebstherapie) oder Strahlentherapie innerhalb von ≤ 14 Tagen vor dem geplanten Beginn der Prüfpräparate erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht davon erholt haben Grad ≤1 von unerwünschten Ereignissen aufgrund ihrer letzten Therapie (außer Alopezie).
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation ≤28 Tage vor dem geplanten Beginn der Studientherapie unterzogen haben, oder diejenigen, die sich nicht von den Nebenwirkungen erholt haben, die auf die vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffe/Operationen zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen, die unbehandelt oder symptomatisch sind oder eine Therapie benötigen, um die Symptome zu kontrollieren. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt. Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als solche, bei denen keine Kortikosteroide mehr benötigt werden, wie durch klinische Untersuchung und/oder Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie oder CT-Scan) während des Screenings festgestellt wurde. Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen für ≥ 7 Tage vor der Registrierung abgesetzt worden sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, Strahlenchirurgie, Operation oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Die Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein.
• Der Teilnehmer hat eine aktive, unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz (funktionelle Klassifikation der New York Heart Association von ≥2), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung oder ventrikuläre Arrhythmie.
• Der Teilnehmer hat ein QTc-Intervall >470 ms oder eine bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes.
• Der Teilnehmer hat eine aktive Infektion oder unerklärliches Fieber >38,5 °C (101,3 °F).
• Der Teilnehmer hatte innerhalb der letzten 5 Jahre eine andere bösartige Erkrankung mit Ausnahme von a) angemessen behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder Schilddrüsenkrebs; b) Carcinoma in situ der Brust, Cervix oder Vulva; oder c) Krebserkrankungen, die durch chirurgische Resektion als geheilt gelten oder die das Überleben während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht beeinträchtigen werden, wie z. B. lokalisiertes Übergangszellkarzinom der Blase oder gutartige Tumore der Nebenniere oder der Bauchspeicheldrüse.
• Der Teilnehmer hat eine signifikante chronische gastrointestinale Störung mit Durchfall als Hauptsymptom (z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Durchfall Grad ≥ 2 (NCI CTCAE v.4.0) jeglicher Ätiologie beim Screening).
• Der Teilnehmer hat eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus. Serologische Tests auf Hepatitis B und C sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein Verdacht auf eine aktive Infektion.
• Der Teilnehmer kann oder will keine Tabletten schlucken.
• Der Teilnehmer hat Hinweise auf eine signifikante medizinische Erkrankung, abnormale Laborbefunde oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Fulvestrant ein SERD-Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Neratinib und/oder Fulvestrant ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Neratinib und/oder Fulvestrant behandelt wird.