Нератиниб +/- фулвестрант при метастатическом раке молочной железы HER2+, ER+

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный неоперабельный местно-распространенный или метастатический ER+ рак молочной железы. Чтобы выполнить требование для заболевания ER +, рак молочной железы должен экспрессировать с помощью иммуногистохимии (IHC) ER в ≥10% клеток при самой последней биопсии. Если количественная оценка ER недоступна, будет достаточно определения ER+ с помощью IHC. Централизованное подтверждение статуса ER не требуется.
• Участники должны иметь задокументированное заболевание HER2+ путем сверхэкспрессии и/или амплификации генов в самой последней биопсии в соответствии с текущими рекомендациями ASCO-CAP (Американское общество клинической онкологии - Колледж американских патологоанатомов). Централизованное подтверждение статуса HER2 не требуется.

• Участники должны были пройти предшествующую терапию следующими агентами в любой комбинации и в любых условиях (например, неоадъювантная, адъювантная, метастатическая и т. д.). Эти методы лечения не должны быть самой последней линией терапии.

  • Трастузумаб
  • Пертузумаб
  • Адо-трастузумаб эмтансин (T-DM1)
• Участники должны согласиться пройти исследовательскую биопсию достаточно доступного метастатического поражения (метастазы грудной клетки, кожи, подкожной клетчатки, лимфатических узлов, кожи, молочной железы, костей, легких и печени). Если разумно доступное метастатическое поражение недоступно, пациент может продолжить исследование при условии наличия архива ткани. Однако, если для биопсии доступно достаточно доступное место, пациент должен согласиться на биопсию. Любые пациенты, не подвергающиеся биопсии, должны быть одобрены для включения в исследование главным главным исследователем DFCI. Биопсия может быть выполнена под местной анестезией или внутривенной седацией в сознании в соответствии с руководящими принципами учреждения. Если для биопсии требуется общая анестезия, то она допускается только при наличии клинических показаний, а избыточная ткань может быть собрана для исследовательских целей. Пациенты, у которых нет мест, доступных для биопсии, должны иметь доступную ткань [архивные фиксированные формалином залитые в парафин блоки (FFPB), блоки, из которых можно создать предметные стекла, или свежезамороженную ткань из исходного диагноза или метастатического состояния] для корреляционных исследований. Ткань должна быть обнаружена и доступна во время регистрации. См. раздел 9.3 для получения более подробной информации.
• Женщины ≥ 18 лет. Мужчины не имеют права.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (см. Приложение A).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как описано ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • Тромбоциты ≥75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥8 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 X установленного верхнего предела нормы (ВГН); в случае известного синдрома Жильбера,
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤3X ВГН для учреждения без метастазов в печень или ≤5X ВГН для учреждения с метастазами в печень
  • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
  • Фракция выброса левого желудочка ≥50% по данным РВГ (МУГА) или эхокардиограммы (ЭХО) в течение 60 дней до начала терапии по протоколу
• Участники могли пройти любое количество предшествующих терапий, если они имеют адекватный статус работоспособности и соответствуют всем другим критериям приемлемости.
• Женщины детородного возраста (в том числе женщины в пременопаузе и женщины менее чем через 12 месяцев после менопаузы) должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность на β-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в течение 4 недель после регистрации.
• Влияние нератиниба и фулвестранта на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что агенты SERD, как известно, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны согласиться на воздержание или использовать высокоэффективный метод двойного барьера контрацепции (например, сочетание мужского презерватива с интравагинальным устройством, таким как цервикальный колпачок, диафрагму или вагинальную губку со спермицидом) или негормональный метод во время участия в исследовании, по крайней мере, в течение 28 дней после последней дозы нератиниба или 1 года после последней дозы фулвестранта. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Если женщина способна к деторождению, она должна дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение одного года после завершения приема исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, у которых в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными нератинибу или фулвестранту по химическому или биологическому составу.
• Участники с известной гиперчувствительностью к любому компоненту лоперамида или колестипола.
• Участники, ранее получавшие терапию нератинибом.
• Участники, получившие противораковую терапию (включая химиотерапию, биологическую терапию, исследуемые агенты, гормональную терапию или другую противораковую терапию) или лучевую терапию в течение ≤ 14 дней до запланированного начала применения исследуемых продуктов, или те, кто не выздоровел степень ≤1 из-за нежелательных явлений, связанных с их самой последней терапией (за исключением алопеции).
• Участники, перенесшие какую-либо серьезную операцию ≤28 дней до запланированного начала исследуемой терапии, или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов/операции, назначенных более чем за 4 недели до этого.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с известными метастазами в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Участники с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие. Леченные метастазы в головной мозг определяются как метастазы без постоянной потребности в кортикостероидах, что подтверждается клиническим обследованием и/или визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография или компьютерная томография), выполненными во время скрининга. Любое использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов в течение ≥ 7 дней до регистрации. Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию, хирургическое вмешательство или их комбинацию по усмотрению лечащего врача. Лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 14 дней до регистрации.
• У участника есть активное неконтролируемое заболевание сердца, включая кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность (по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после включения или желудочковую аритмию.
• У участника есть интервал QTc> 470 мс или известная история удлинения QTc или Torsade de Pointes.
• У участника активная инфекция или необъяснимая лихорадка >38,5°C (101,3°F).
• У участника было другое злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением а) ​​адекватно пролеченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака щитовидной железы; б) карцинома in situ молочной железы, шейки матки или вульвы; или c) рак, который считается вылеченным хирургической резекцией или который вряд ли повлияет на выживаемость в течение исследования, например, локализованная переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря или доброкачественные опухоли надпочечников или поджелудочной железы.
• У участника имеется серьезное хроническое желудочно-кишечное расстройство с диареей в качестве основного симптома (например, болезнь Крона, мальабсорбция или диарея ≥2 степени (NCI CTCAE v.4.0) любой этиологии при скрининге).
• У участника была известная активная инфекция вирусом гепатита В или гепатита С. Серологическое тестирование гепатита В и С не требуется, если только не подозревается активная инфекция.
• Участник не может или не хочет глотать таблетки.
• У участника есть признаки серьезного заболевания, аномальные результаты лабораторных исследований или психические заболевания/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку фулвестрант является агентом СЭРБ с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери нератинибом и/или фулвестрантом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится нератинибом и/или фулвестрантом.