Neratinibi +/- Fulvestrantti HER2+:ssa, ER+:ssa metastaattinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti varmistettu leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen ER+-rintasyöpä. ER+-sairauden vaatimuksen täyttämiseksi rintasyövän täytyy ilmentää immunohistokemian (IHC) perusteella ER:tä ≥10 %:ssa soluista viimeisimmässä biopsiassa. Jos ER:n kvantifiointia ei ole saatavilla, ER+:n IHC-määritys riittää. Keskitettyä ER-tilan vahvistusta ei vaadita.
• Osallistujilla on oltava viimeisimmässä biopsiassa dokumentoitu HER2+-sairaus yliekspressiolla ja/tai geeniamplifikaatiolla nykyisten ASCO-CAP:n (American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists) ohjeiden mukaisesti. Keskitettyä HER2-tilan vahvistusta ei vaadita.

• Osallistujien on täytynyt saada aikaisempaa hoitoa seuraavilla aineilla missä tahansa yhdistelmässä ja missä tahansa ympäristössä (eli neoadjuvantti, adjuvantti, metastaattinen jne.). Näiden hoitojen ei tarvitse olla viimeisin hoitomuoto.

  • Trastutsumabi
  • Pertutsumabi
  • Ado-trastutsumabiemtansiini (T-DM1)
• Osallistujien on suostuttava tutkimusbiopsiaan kohtuudella saatavilla olevasta metastaattisesta vauriosta (rintaseinämä, iho, ihonalainen kudos, imusolmukkeet, iho, rinta, luut, keuhkot ja maksametastaasit). Jos kohtuullisesti saatavilla olevaa metastaattista vauriota ei ole saatavilla, potilas voi mennä tutkimukseen edellyttäen, että arkistoitua kudosta on saatavilla. Jos koepalaa varten on kuitenkin käytettävissä kohtuullinen paikka, potilaan on suostuttava biopsiaan. Kaikkien potilaiden, joille ei tehdä biopsiaa, on hyväksyttävä DFCI:n päätutkijan tutkimukseen ilmoittautuminen. Biopsiat voidaan tehdä paikallispuudutuksessa tai suonensisäisellä tajuissaan sedaatiolla laitosten ohjeiden mukaisesti. Jos biopsia vaatii yleisanestesian, se on sallittu vain, jos kudoksen hankinta on kliinisesti aiheellista ja ylimääräistä kudosta voidaan kerätä tutkimustarkoituksiin. Potilailla, joilla ei ole biopsiapaikkoja, on oltava saatavilla kudosta [arkistoidut formaliinilla kiinnitetyt parafiiniin upotetut lohkot (FFPB), lohkot, joista voidaan luoda objektilasit, tai tuoretta pakastettua kudosta alkuperäisestä diagnoosista tai metastaattisesta asetuksesta] korrelatiivisia tutkimuksia varten. Kudos on löydettävä ja saatavilla rekisteröintihetkellä. Katso lisätietoja kohdasta 9.3.
• Naiset ≥ 18-vuotiaat. Miehet eivät kelpaa.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 (katso liite A).

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta alla kuvatulla tavalla:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/uL
  • Verihiutaleet ≥75 000/uL
  • Hemoglobiini ≥8g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN); jos tunnetaan Gilbertin oireyhtymä,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X laitoksen ULN ilman maksaetästaaseja tai ≤5X laitoksen ULN maksametastaasin kanssa
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
  • Vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 % määritettynä RVG:llä (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) 60 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista
• Osallistujat ovat saattaneet saada minkä tahansa määrän aikaisempia hoitoja, kunhan heillä on riittävä suorituskyky ja kaikki muut kelpoisuusehdot.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (mukaan lukien vaihdevuodet ylittäneet naiset ja naiset, jotka ovat alle 12 kuukautta vaihdevuosien jälkeen) on oltava negatiivinen β-ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) virtsaraskaustesti 4 viikon kuluessa rekisteröinnistä.
• Neratinibin ja fulvestrantin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska SERD-aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava olemaan pidättyväisyydestä tai käytettävä erittäin tehokasta kaksoisestemenetelmää (esim. miesten kondomin yhdistelmä emättimen kanssa, esim. kohdunkaulan korkki, pallea tai emättimen sieni, jossa on spermisidiä) tai ei-hormonaalista menetelmää tutkimukseen osallistumisen aikana vähintään 28 päivää viimeisen neratinibiannoksen jälkeen tai 1 vuosi viimeisen fulvestranttiannoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Jos nainen on hedelmällisessä iässä, hänen on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vuoden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin neratinibi tai fulvestrant.
• Osallistujat, jotka ovat tunteneet yliherkkyyttä jollekin loperamidin tai kolestipolin aineosalle.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin neratinibihoitoa.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet syöpähoitoa (mukaan lukien kemoterapia, biologinen hoito, tutkittavat aineet, hormonihoito tai muu syövän vastainen hoito) tai sädehoitoa ≤14 päivän kuluessa ennen suunniteltua tutkimusvalmisteiden aloittamista, tai ne, jotka eivät ole toipuneet luokka ≤1 viimeisimmästä hoidosta johtuvista haittatapahtumista (paitsi hiustenlähtö).
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 28 päivää ennen suunniteltua tutkimushoidon aloittamista, tai ne, jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aiemmin annetuista aineista/leikkauksesta.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, jotka ovat hoitamattomia, oireellisia tai tarvitsevat hoitoa oireiden hallitsemiseksi. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia. Hoidetut aivometastaasit määritellään sellaisiksi, joilla ei tarvita jatkuvaa kortikosteroidihoitoa, mikä on todettu seulonnan aikana suoritetulla kliinisellä tutkimuksella ja/tai aivokuvauksella (magneettikuvaus tai CT-skannaus). Kaikki kortikosteroidien käyttö aivometastaasien hoitoon on täytynyt lopettaa ilman myöhempiä oireita ≥ 7 päivää ennen rekisteröintiä. Aivometastaasien hoitoon voi kuulua kokoaivojen sädehoito, sädekirurgia, leikkaus tai yhdistelmä hoitavan lääkärin sopivaksi katsomana. Sädehoito tulee suorittaa vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista.
• Osallistujalla on aktiivinen, hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien kardiomyopatia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus ≥2), epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta tai kammioarytmia.
• Osallistujalla on QTc-aika > 470 ms tai hänellä on tiedossa QTc-ajan pidentymistä tai torsade de pointes.
• Osallistujalla on aktiivinen infektio tai selittämätön kuume >38,5 °C (101,3 °F).
• Osallistujalla on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana lukuun ottamatta a) riittävästi hoidettua tyvisolusyöpää, okasolusyöpää tai kilpirauhassyöpää; b) rinnan, kohdunkaulan tai ulkosynnyttimen karsinooma in situ; tai c) syöpä, jonka katsotaan parantuneen kirurgisella resektiolla tai joka ei todennäköisesti vaikuta eloonjäämiseen tutkimuksen keston aikana, kuten virtsarakon paikallinen siirtymävaiheen solusyöpä tai lisämunuaisen tai haiman hyvänlaatuiset kasvaimet.
• Osallistujalla on merkittävä krooninen maha-suolikanavan sairaus, jonka pääoireena on ripuli (esim. Crohnin tauti, imeytymishäiriö tai ≥2-asteinen (NCI CTCAE v.4.0) ripuli mistä tahansa syystä seulonnassa).
• Osallistujalla on tiedossa aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio. Hepatiitti B- ja C-serologisia testejä ei vaadita, ellei aktiivista infektiota epäillä.
• Osallistuja ei pysty tai halua niellä tabletteja.
• Osallistujalla on todisteita merkittävästä lääketieteellisestä sairaudesta, poikkeavista laboratoriolöydöksistä tai psykiatrisista sairauksista/sosiaalisista tilanteista, jotka tutkijan arvion mukaan rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska fulvestrantti on SERD-aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin neratinibilla ja/tai fulvestrantilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan neratinibillä ja/tai fulvestrantilla.