Neratinib +/- Fulvestrant HER2+, ER+ metasztatikus emlőrák esetén

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus ER+ emlőráknak kell lennie. Az ER+ betegség követelményének teljesítéséhez az emlőráknak immunhisztokémiával (IHC) kell kifejeznie az ER-t a sejtek ≥10%-ában a legutóbbi biopszián. Ha az ER mennyiségi meghatározása nem áll rendelkezésre, elegendő az ER+ IHC általi meghatározása. Az ER állapot központi megerősítése nem szükséges.
• A résztvevőknek dokumentálniuk kell a HER2+ betegséget túlzott expresszióval és/vagy génamplifikációval a legutóbbi biopszián, az aktuális ASCO-CAP (Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság – Amerikai Patológusok Kollégiuma) irányelvei szerint. A HER2 állapot központi megerősítése nem szükséges.

• A résztvevőknek előzetesen terápiát kell kapniuk a következő szerekkel bármilyen kombinációban és körülmények között (azaz neoadjuváns, adjuváns, metasztatikus stb.). Ezeknek a terápiáknak nem kell a legújabb terápiás vonalaknak lenniük.

  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)
• A résztvevőknek bele kell egyezniük egy ésszerűen hozzáférhető áttétes lézió (mellkasfal, bőr, bőr alatti szövet, nyirokcsomók, bőr, mell, csontok, tüdő és máj metasztázisai) kutatási biopsziájába. Ha nem áll rendelkezésre ésszerűen hozzáférhető metasztatikus elváltozás, a beteg részt vehet a vizsgálatban, feltéve, hogy rendelkezésre áll archivált szövet. Ha azonban ésszerűen hozzáférhető hely áll rendelkezésre a biopsziához, a betegnek bele kell egyeznie a biopsziába. Minden olyan betegnek, akinél nem esik át biopszia, jóvá kell hagynia a vizsgálatba való felvételét a DFCI általános fővizsgálójának. A biopsziát helyi érzéstelenítéssel vagy intravénás tudatos szedációval lehet elvégezni, az intézményi irányelveknek megfelelően. Ha a biopszia általános érzéstelenítést igényel, akkor ez csak akkor megengedett, ha a szövetfelvétel klinikailag indokolt, és a felesleges szövetet kutatási célokra lehet gyűjteni. A biopsziához rendelkezésre álló helyekkel nem rendelkező betegeknek rendelkezniük kell szövettel [archivált formalin-fixált paraffinba ágyazott blokkokkal (FFPB), blokkokkal, amelyekből tárgylemezeket lehet készíteni, vagy frissen fagyasztott szövettel az eredeti diagnózisból vagy metasztatikus beállításból] a korrelatív vizsgálatokhoz. A szövetet a regisztráció időpontjában meg kell találni, és rendelkezésre kell állnia. További részletekért lásd a 9.3. szakaszt.
• Nők ≥ 18 éves. A férfiak nem jogosultak.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-2 (lásd A melléklet).

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1000/uL
  • Vérlemezkék ≥75 000/uL
  • Hemoglobin ≥8g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN); ismert Gilbert-szindróma esetén,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3-szorosa az intézményi ULN-nek májmetasztázisok nélkül, vagy ≤5-szöröse az intézményi ULN-nek májáttétekkel
  • Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc
  • A bal kamrai ejekciós frakció ≥50%, RVG (MUGA) vagy echokardiogram (ECHO) alapján a protokollterápia megkezdése előtt 60 napon belül
• A résztvevők tetszőleges számú korábbi terápiát kaphattak mindaddig, amíg megfelelő teljesítőképességgel rendelkeznek, és megfelelnek minden egyéb jogosultsági feltételnek.
• Fogamzóképes korú nőknél (beleértve a premenopauzában lévő nőket és a menopauza után 12 hónapnál nem régebbi nőket is) negatív β-humán koriongonadotropin (hCG) vizelet terhességi tesztnek kell lennie a regisztrációt követő 4 héten belül.
• A neratinib és a fulvesztrant hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a SERD-szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük az absztinensbe, vagy egy rendkívül hatékony kettős korlátos fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (pl. férfi óvszer és intravaginális eszköz kombinációja, mint pl. a méhnyak sapka, a rekeszizom vagy a hüvelyi szivacs spermiciddel) vagy nem hormonális módszerrel, amíg a vizsgálatba bevonták, legalább 28 nappal az utolsó neratinib adag vagy 1 év a fulvesztrant utolsó adagja után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Ha egy nő fogamzóképes, bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer befejezése után egy évig.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Olyan résztvevők, akiknek a kórtörténetében a neratinibhez vagy a fulvesztranthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő.
• Olyan résztvevők, akik túlérzékenyek a loperamid vagy a kolesztipol bármely összetevőjére.
• Azok a résztvevők, akik korábban neratinib kezelésben részesültek.
• Azok a résztvevők, akik rákellenes terápiában (beleértve a kemoterápiát, biológiai terápiát, vizsgálati szereket, hormonterápiát vagy egyéb rákellenes terápiát) vagy sugárkezelésben részesültek a vizsgálati készítmények tervezett megkezdése előtt ≤14 napon belül, vagy akik nem gyógyultak meg fokozatú ≤1 a legutóbbi terápia következtében fellépő nemkívánatos események miatt (az alopecia kivételével).
• Azok a résztvevők, akiken ≤28 nappal a vizsgálati terápia tervezett megkezdése előtt jelentős műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szer/műtét miatti nemkívánatos eseményekből.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Azok a résztvevők, akiknek ismert agyi metasztázisai vannak, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy a tünetek kezelésére terápiát igényelnek. A kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező résztvevők jogosultak. A kezelt agyi áttétek olyanok, amelyek nem igényelnek folyamatosan kortikoszteroidokat, amint azt a szűrés során elvégzett klinikai vizsgálat és/vagy agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás vagy CT-vizsgálat) állapítja meg. Az agyi metasztázisok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok alkalmazását a regisztrációt megelőző ≥ 7 napon keresztül a tünetek későbbi megjelenése nélkül fel kell függeszteni. Az agyi áttétek kezelése magában foglalhatja a teljes agy sugárkezelését, sugársebészetet, műtétet vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt. A sugárkezelést legalább 14 nappal a regisztráció előtt be kell fejezni.
• A résztvevőnek aktív, kontrollálatlan szívbetegsége van, beleértve a kardiomiopátiát, pangásos szívelégtelenséget (a New York Heart Association funkcionális besorolása ≥2), instabil anginát, a felvételt követő 12 hónapon belül szívinfarktust vagy kamrai aritmiát.
• A résztvevő QTc-intervalluma >470 ms, vagy ismert QTc-megnyúlás vagy Torsade de Pointes.
• A résztvevő aktív fertőzése vagy megmagyarázhatatlan láza >38,5°C (101,3°F).
• A résztvevőnek az elmúlt 5 évben újabb rosszindulatú daganata volt, kivéve a) megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát, laphámsejtes bőrrákot vagy pajzsmirigyrákot; b) az emlő, a méhnyak vagy a szeméremtest in situ karcinóma; vagy c) sebészi reszekcióval gyógyítottnak tekintett rák, amely valószínűleg nem befolyásolja a túlélést a vizsgálat időtartama alatt, mint például a húgyhólyag lokalizált átmeneti sejtes karcinóma, vagy a mellékvese vagy a hasnyálmirigy jóindulatú daganata.
• A résztvevőnek jelentős krónikus gyomor-bélrendszeri rendellenessége van, melynek fő tünete a hasmenés (pl. Crohn-betegség, felszívódási zavar vagy ≥2-es fokozatú (NCI CTCAE v.4.0) bármilyen etiológiájú hasmenés a szűréskor).
• A résztvevő aktív hepatitis B vagy hepatitis C vírus fertőzésben szenved. Hepatitis B és C szerológiai vizsgálatra nincs szükség, kivéve, ha aktív fertőzés gyanúja merül fel.
• A résztvevő nem tudja vagy nem akarja lenyelni a tablettákat.
• A résztvevőnek bizonyítéka van jelentős egészségügyi betegségre, kóros laboratóriumi leletre vagy olyan pszichiátriai betegségre/társadalmi helyzetre, amely a vizsgáló megítélése szerint korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a fulvestrant egy SERD szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya neratinib- és/vagy fulvesztrant-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát neratinibbel és/vagy fulvesztranttal kezelik.