Neratinib +/- Fulvestrant vid HER2+, ER+ metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad ER+ bröstcancer. För att uppfylla kravet för ER+-sjukdom måste en bröstcancer uttrycka, genom immunhistokemi (IHC), ER i ≥10 % av cellerna, på den senaste biopsi. Om ER-kvantifiering inte är tillgänglig räcker det med en bestämning av ER+ av IHC. Central bekräftelse av ER-status krävs inte.
• Deltagarna måste ha dokumenterat HER2+-sjukdom genom överuttryck och/eller genamplifiering på den senaste biopsi, enligt gällande ASCO-CAP (American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists) riktlinjer. Central bekräftelse av HER2-status krävs inte.

• Deltagarna måste ha fått tidigare terapi med följande medel i valfri kombination och i miljöer (dvs neoadjuvans, adjuvans, metastaserande, etc.). Dessa terapier behöver inte vara den senaste terapilinjen.

  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtansin (T-DM1)
• Deltagarna måste gå med på att genomgå en forskningsbiopsi av en rimligt tillgänglig metastaserande lesion (bröstvägg, hud, subkutan vävnad, lymfkörtlar, hud-, bröst-, skelett-, lung- och levermetastaser). Om en någorlunda tillgänglig metastaserande lesion inte är tillgänglig kan patienten gå på studie förutsatt att arkiverad vävnad finns tillgänglig. Men om en rimligt tillgänglig plats är tillgänglig för biopsi måste patienten samtycka till biopsi. Alla patienter som inte genomgår biopsi måste godkännas för studieregistrering av den övergripande huvudutredaren vid DFCI. Biopsier kan göras med lokalbedövning eller intravenös medveten sedering, enligt institutionella riktlinjer. Om en biopsi kräver generell anestesi, är det endast tillåtet om förvärv av vävnad är kliniskt indicerat, och överflödig vävnad kan samlas in för forskningsändamål. Patienter utan platser tillgängliga för biopsi måste ha tillgänglig vävnad [arkiverade formalinfixerade paraffininbäddade block (FFPB), block från vilka objektglas kan skapas, eller färsk frusen vävnad från ursprunglig diagnos eller metastaserande miljö] för korrelativa studier. Vävnad måste vara lokaliserad och tillgänglig vid tidpunkten för registrering. Se avsnitt 9.3 för mer information.
• Kvinnor ≥ 18 år. Män är inte valbara.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 (se bilaga A).

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt beskrivningen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1 000/uL
  • Trombocyter ≥75 000/uL
  • Hemoglobin ≥8g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X institutionell övre normalgräns (ULN); vid känt Gilberts syndrom,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X institutionell ULN utan levermetastaser, eller ≤5X institutionell ULN med levermetastaser
  • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50 %, bestämt med RVG (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO) inom 60 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas
• Deltagare kan ha fått valfritt antal tidigare terapier så länge de har adekvat prestationsstatus och uppfyller alla andra behörighetskriterier.
• Kvinnor i fertil ålder (inklusive premenopausala kvinnor och kvinnor mindre än 12 månader efter klimakteriet) måste ha ett negativt β-humant koriongonadotropin (hCG) uringraviditetstest inom 4 veckor efter registreringen.
• Effekterna av neratinib och fulvestrant på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom SERD-medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder gå med på att vara abstinenta eller använda en mycket effektiv preventivmetod med dubbelbarriär (t.ex. en kombination av manlig kondom med en intravaginal enhet som t.ex. livmoderhalsmössan, membranet eller vaginalsvampen med spermiedödande medel) eller en icke-hormonell metod, medan de är inskrivna i studien, fram till minst 28 dagar efter den sista dosen av neratinib eller 1 år efter den sista dosen av fulvestrant. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Om en kvinna är i fertil ålder måste hon gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiens deltagande och under ett år efter att studieläkemedlet avslutats.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som neratinib eller fulvestrant.
• Deltagare som har känd överkänslighet mot någon komponent i loperamid eller kolestipol.
• Deltagare som har fått tidigare behandling med neratinib.
• Deltagare som har fått anti-cancerterapi (inklusive kemoterapi, biologisk terapi, prövningsmedel, hormonbehandling eller annan anti-cancerterapi) eller strålbehandling inom ≤14 dagar före den planerade inledningen av prövningsprodukter, eller de som inte har återhämtat sig från grad ≤1 från biverkningar på grund av deras senaste behandling (förutom alopeci).
• Deltagare som har genomgått någon större operation ≤28 dagar före den planerade initieringen av studieterapin, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel/kirurgi som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtom. Deltagare med en historia av behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade. Behandlade hjärnmetastaser definieras som sådana utan pågående behov av kortikosteroider, vilket fastställts genom klinisk undersökning och/eller hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi eller CT-skanning) genomförd under screening. All kortikosteroidanvändning för hjärnmetastaser måste ha avbrutits utan efterföljande uppkomst av symtom i ≥ 7 dagar före registrering. Behandling för hjärnmetastaser kan innefatta strålbehandling av hela hjärnan, strålkirurgi, kirurgi eller en kombination som den behandlande läkaren anser vara lämplig. Strålbehandling måste vara avslutad minst 14 dagar före registrering.
• Deltagaren har aktiv, okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive kardiomyopati, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering av ≥2), instabil angina, hjärtinfarkt inom 12 månader efter inskrivningen eller ventrikulär arytmi.
• Deltagaren har ett QTc-intervall >470 ms eller känd historia av QTc-förlängning eller Torsade de Pointes.
• Deltagaren har en aktiv infektion eller oförklarlig feber >38,5°C (101,3°F).
• Deltagaren har haft en annan malignitet under de senaste 5 åren med undantag för a) a) adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer eller sköldkörtelcancer; b) karcinom in situ i bröstet, livmoderhalsen eller vulva; eller c) cancer som anses botad genom kirurgisk resektion eller sannolikt inte påverkar överlevnaden under studiens varaktighet, såsom lokaliserat övergångscellscancer i urinblåsan eller godartade tumörer i binjuren eller bukspottkörteln.
• Deltagaren har signifikant kronisk gastrointestinal störning med diarré som ett huvudsymptom (t.ex. Crohns sjukdom, malabsorption eller diarré av grad ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) oavsett etiologi vid screening).
• Deltagaren har känt aktiv infektion med hepatit B eller hepatit C-virus. Hepatit B och C serologiska tester krävs inte, såvida inte aktiv infektion misstänks.
• Deltagaren kan eller vill inte svälja tabletter.
• Deltagaren har bevis på betydande medicinsk sjukdom, onormalt laboratoriefynd eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som, enligt utredarens bedömning, skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom fulvestrant är ett SERD-medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med neratinib och/eller fulvestrant, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med neratinib och/eller fulvestrant.