Neratinib +/- Fulvestrant bij HER2+, ER+ uitgezaaide borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde ER+ borstkanker hebben. Om te voldoen aan de vereiste voor ER+-ziekte, moet een borstkanker door immunohistochemie (IHC) ER tot expressie brengen in ≥10% van de cellen, op de meest recente biopsie. Indien ER-kwantificering niet beschikbaar is, kan worden volstaan ​​met een bepaling van ER+ door IHC. Centrale bevestiging van de ER-status is niet vereist.
• Deelnemers moeten HER2+-ziekte hebben gedocumenteerd door overexpressie en/of genamplificatie op de meest recente biopsie, volgens de huidige ASCO-CAP-richtlijnen (American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists). Centrale bevestiging van de HER2-status is niet vereist.

• Deelnemers moeten eerdere therapie hebben gekregen met de volgende middelen in welke combinatie dan ook en in de setting (d.w.z. neoadjuvant, adjuvant, metastatisch, enz.). Deze therapieën hoeven niet de meest recente therapielijn te zijn.

  • Trastuzumab
  • pertuzumab
  • Ado-trastuzumab-emtansine (T-DM1)
• Deelnemers moeten ermee instemmen een onderzoeksbiopsie te ondergaan van een redelijk toegankelijke metastatische laesie (borstwand, huid, onderhuids weefsel, lymfeklieren, huid, borst, botten, longen en levermetastasen). Als er geen redelijk toegankelijke metastatische laesie beschikbaar is, kan de patiënt op onderzoek gaan, op voorwaarde dat er gearchiveerd weefsel beschikbaar is. Als er echter een redelijk toegankelijke plaats beschikbaar is voor biopsie, moet de patiënt akkoord gaan met biopsie. Alle patiënten die geen biopsie ondergaan, moeten worden goedgekeurd voor deelname aan het onderzoek door de algemeen hoofdonderzoeker bij DFCI. Biopsieën kunnen worden uitgevoerd met lokale anesthesie of intraveneuze bewuste sedatie, volgens de richtlijnen van de instelling. Als voor een biopsie algehele anesthesie nodig is, is dit alleen toegestaan ​​als het afnemen van weefsel klinisch geïndiceerd is en mag overtollig weefsel worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden. Patiënten zonder beschikbare plaatsen voor biopsie moeten beschikbaar weefsel hebben [gearchiveerde formaline-gefixeerde in paraffine ingebedde blokken (FFPB), blokken waaruit objectglaasjes kunnen worden gemaakt, of vers ingevroren weefsel van de oorspronkelijke diagnose of metastatische setting] voor correlatieve onderzoeken. Weefsel moet worden gelokaliseerd en beschikbaar zijn op het moment van registratie. Zie paragraaf 9.3 voor meer details.
• Vrouwen ≥ 18 jaar. Mannen komen niet in aanmerking.
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder beschreven:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/uL
  • Bloedplaatjes ≥75.000/uL
  • Hemoglobine ≥8g/dL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); in geval van bekend syndroom van Gilbert,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X institutionele ULN zonder levermetastasen, of ≤5X institutionele ULN met levermetastasen
  • Creatinineklaring ≥ 50 ml/min
  • Linkerventrikelejectiefractie ≥50%, zoals bepaald door middel van RVG (MUGA) of echocardiogram (ECHO) binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie
• Deelnemers kunnen een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gekregen, zolang ze voldoende prestatiestatus hebben en aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (inclusief premenopauzale vrouwen en vrouwen minder dan 12 maanden na de menopauze) moeten binnen 4 weken na registratie een negatieve β-humaan choriongonadotrofine (hCG) urine-zwangerschapstest ondergaan.
• De effecten van neratinib en fulvestrant op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat SERD-middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen zich te onthouden of een zeer effectieve anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken (bijv. een combinatie van een mannelijk condoom met een intravaginaal hulpmiddel zoals het pessarium, diafragma of vaginale spons met zaaddodend middel) of een niet-hormonale methode, terwijl u aan het onderzoek deelnam, tot ten minste 28 dagen na de laatste dosis neratinib of 1 jaar na de laatste dosis fulvestrant. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, moet ze ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende één jaar na voltooiing van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als neratinib of fulvestrant.
• Deelnemers die overgevoelig zijn gebleken voor een van de bestanddelen van loperamide of colestipol.
• Deelnemers die eerder met neratinib zijn behandeld.
• Deelnemers die antikankertherapie (inclusief chemotherapie, biologische therapie, onderzoeksgeneesmiddelen, hormoontherapie of andere antikankertherapie) of radiotherapie hebben gekregen binnen ≤14 dagen voorafgaand aan de geplande start van onderzoeksproducten, of degenen die niet hersteld zijn tot graad ≤1 van bijwerkingen als gevolg van hun meest recente therapie (behalve alopecia).
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan ≤28 dagen voorafgaand aan de geplande start van de studietherapie, of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen/chirurgie die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie nodig hebben om de symptomen onder controle te houden. Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking. Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als die zonder voortdurende behoefte aan corticosteroïden, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en/of beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging of CT-scan) voltooid tijdens screening. Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet gedurende ≥ 7 dagen voorafgaand aan registratie zijn gestaakt zonder dat daarna symptomen optreden. De behandeling van hersenmetastasen kan radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie, chirurgie of een door de behandelend arts passend geachte combinatie omvatten. De radiotherapie moet minimaal 14 dagen voorafgaand aan de aanmelding zijn afgerond.
• Deelnemer heeft een actieve, ongecontroleerde hartaandoening, waaronder cardiomyopathie, congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association van ≥2), onstabiele angina, myocardinfarct binnen 12 maanden na inschrijving of ventriculaire aritmie.
• Deelnemer heeft een QTc-interval >470 ms of een bekende geschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes.
• Deelnemer heeft een actieve infectie of onverklaarbare koorts >38,5°C (101,3°F).
• Deelnemer heeft in de afgelopen 5 jaar een andere maligniteit gehad met uitzondering van a) adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelkanker of schildklierkanker; b) carcinoom in situ van de borst, baarmoederhals of vulva; of c) kanker waarvan wordt aangenomen dat deze is genezen door chirurgische resectie of waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze de overleving beïnvloedt tijdens de duur van het onderzoek, zoals gelokaliseerd overgangscelcarcinoom van de blaas, of goedaardige tumoren van de bijnier of pancreas.
• Deelnemer heeft een significante chronische gastro-intestinale aandoening met diarree als een belangrijk symptoom (bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie of graad ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) diarree van welke etiologie dan ook bij screening).
• Deelnemer heeft een actieve infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus gekend. Hepatitis B- en C-serologietesten zijn niet vereist, tenzij een actieve infectie wordt vermoed.
• Deelnemer kan of wil geen tabletten slikken.
• Deelnemer heeft bewijs van significante medische ziekte, abnormale laboratoriumbevindingen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die, naar het oordeel van de onderzoeker, de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat fulvestrant een SERD-agent is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met neratinib en/of fulvestrant, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met neratinib en/of fulvestrant.