Neratinib +/- fulvestrant en cáncer de mama metastásico HER2+, ER+

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama ER+ localmente avanzado o metastásico inoperable confirmado histológica o citológicamente. Para cumplir con el requisito de enfermedad ER+, un cáncer de mama debe expresar, mediante inmunohistoquímica (IHC), ER en ≥10 % de las células, en la biopsia más reciente. Si la cuantificación de ER no está disponible, será suficiente una determinación de ER+ por IHC. No se requiere confirmación central del estado de ER.
• Los participantes deben tener enfermedad HER2+ documentada por sobreexpresión y/o amplificación de genes en la biopsia más reciente, según las pautas actuales de ASCO-CAP (Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica - Colegio de Patólogos Estadounidenses). No se requiere confirmación central del estado de HER2.

• Los participantes deben haber recibido terapia previa con los siguientes agentes en cualquier combinación y en el entorno (es decir, neoadyuvante, adyuvante, metastásico, etc.). Estas terapias no necesitan ser la línea de terapia más reciente.

  • Trastuzumab
  • pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtansina (T-DM1)
• Los participantes deben aceptar someterse a una biopsia de investigación de una lesión metastásica razonablemente accesible (pared torácica, piel, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, piel, mama, huesos, pulmón y metástasis hepática). Si no se dispone de una lesión metastásica razonablemente accesible, el paciente puede continuar con el estudio siempre que se disponga de tejido archivado. Sin embargo, si hay un sitio razonablemente accesible para la biopsia, el paciente debe estar de acuerdo con la biopsia. Cualquier paciente que no se someta a una biopsia debe ser aprobado para la inscripción en el estudio por el investigador principal general en DFCI. Las biopsias se pueden realizar con anestesia local o sedación consciente intravenosa, de acuerdo con las pautas institucionales. Si una biopsia requiere anestesia general, solo se permite si la obtención de tejido está clínicamente indicada y el exceso de tejido se puede obtener con fines de investigación. Los pacientes sin sitios disponibles para la biopsia deben tener tejido disponible [bloques embebidos en parafina fijados con formalina (FFPB) archivados, bloques a partir de los cuales se pueden crear portaobjetos o tejido fresco congelado del diagnóstico original o del entorno metastásico] para estudios correlativos. El tejido debe estar ubicado y disponible en el momento del registro. Consulte la Sección 9.3 para obtener más detalles.
• Mujeres ≥ 18 años de edad. Los hombres no son elegibles.
• Estado funcional 0-2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (consulte el Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se describe a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/uL
  • Plaquetas ≥75.000/ul
  • Hemoglobina ≥8g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior normal institucional (LSN); en caso de síndrome de Gilbert conocido,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X ULN institucional sin metástasis hepáticas, o ≤5X ULN institucional con metástasis hepáticas
  • Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%, determinada por RVG (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) dentro de los 60 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo
• Los participantes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias anteriores, siempre que tengan un estado funcional adecuado y cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad.
• Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres premenopáusicas y las mujeres con menos de 12 meses después de la menopausia) deben tener una prueba de embarazo en orina con gonadotropina coriónica humana (hCG) negativa dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
• Se desconocen los efectos de neratinib y fulvestrant en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes SERD son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar la abstinencia o utilizar un método anticonceptivo de doble barrera altamente eficaz (p. ej., una combinación de preservativo masculino con un dispositivo intravaginal como el capuchón cervical, diafragma o esponja vaginal con espermicida) o un método no hormonal, mientras esté inscrita en el estudio, hasta al menos 28 días después de la última dosis de neratinib o 1 año después de la última dosis de fulvestrant. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Si una mujer está en edad fértil, debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante un año después de completar el fármaco del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que tengan antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a neratinib o fulvestrant.
• Participantes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de loperamida o colestipol.
• Participantes que hayan recibido tratamiento previo con neratinib.
• Los participantes que hayan recibido terapia contra el cáncer (que incluye quimioterapia, terapia biológica, agentes en investigación, terapia hormonal u otra terapia contra el cáncer) o radioterapia dentro de ≤14 días antes del inicio planificado de los productos en investigación, o aquellos que no se hayan recuperado para grado ≤1 de eventos adversos debido a su terapia más reciente (excepto alopecia).
• Participantes que hayan tenido alguna cirugía mayor ≤28 días antes del inicio planificado de la terapia del estudio, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes/cirugía administrados más de 4 semanas antes.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con metástasis cerebrales conocidas que no reciben tratamiento, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los participantes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no requieren corticosteroides en curso, según lo determinado por un examen clínico y/o imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética o tomografía computarizada) completadas durante la selección. Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥ 7 días antes del registro. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía, cirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. La radioterapia debe completarse al menos 14 días antes de la inscripción.
• El participante tiene una enfermedad cardíaca activa no controlada, que incluye cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association de ≥2), angina inestable, infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción o arritmia ventricular.
• El participante tiene un intervalo QTc >470 ms o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsade de Pointes.
• El participante tiene una infección activa o fiebre inexplicable >38,5 °C (101,3 °F).
• El participante ha tenido otro cáncer en los últimos 5 años con la excepción de a) carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas o cáncer de tiroides tratados adecuadamente; b) carcinoma in situ de mama, cuello uterino o vulva; o c) cáncer que se considera curado mediante resección quirúrgica o que es poco probable que afecte la supervivencia durante la duración del estudio, como carcinoma de células transicionales localizado de la vejiga o tumores benignos de las glándulas suprarrenales o del páncreas.
• El participante tiene un trastorno gastrointestinal crónico significativo con diarrea como síntoma principal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o grado ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) diarrea de cualquier etiología en la selección).
• El participante tiene una infección activa conocida con el virus de la hepatitis B o la hepatitis C. No se requieren pruebas serológicas de hepatitis B y C, a menos que se sospeche una infección activa.
• El participante no puede o no quiere tragar tabletas.
• El participante tiene evidencia de una enfermedad médica importante, resultados de laboratorio anormales o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que, a juicio del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque fulvestrant es un agente SERD con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con neratinib y/o fulvestrant, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con neratinib y/o fulvestrant.