Nératinib +/- Fulvestrant dans le cancer du sein métastatique HER2+, ER+

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein ER+ inopérable localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement. Pour répondre à l'exigence de la maladie ER+, un cancer du sein doit exprimer, par immunohistochimie (IHC), ER dans ≥ 10 % des cellules, sur la biopsie la plus récente. Si la quantification ER n'est pas disponible, une détermination de ER+ par IHC suffira. La confirmation centralisée du statut ER n'est pas nécessaire.
• Les participants doivent avoir documenté la maladie HER2 + par surexpression et / ou amplification génique sur la biopsie la plus récente, conformément aux directives actuelles de l'ASCO-CAP (American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists). La confirmation centralisée du statut HER2 n'est pas nécessaire.

• Les participants doivent avoir reçu un traitement antérieur avec les agents suivants dans n'importe quelle combinaison et dans le cadre (c'est-à-dire néoadjuvant, adjuvant, métastatique, etc.). Ces thérapies n'ont pas besoin d'être la ligne de thérapie la plus récente.

  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)
• Les participants doivent accepter de subir une biopsie de recherche d'une lésion métastatique raisonnablement accessible (paroi thoracique, peau, tissu sous-cutané, ganglions lymphatiques, peau, sein, os, poumon et métastases hépatiques). Si une lésion métastatique raisonnablement accessible n'est pas disponible, le patient peut poursuivre l'étude à condition que des tissus archivés soient disponibles. Cependant, si un site raisonnablement accessible est disponible pour la biopsie, le patient doit accepter la biopsie. Tout patient ne subissant pas de biopsie doit être approuvé pour l'inscription à l'étude par le chercheur principal général du DFCI. Les biopsies peuvent être réalisées sous anesthésie locale ou sédation consciente intraveineuse, selon les directives institutionnelles. Si une biopsie nécessite une anesthésie générale, elle n'est autorisée que si l'acquisition de tissu est cliniquement indiquée, et l'excès de tissu peut être prélevé à des fins de recherche. Les patients sans sites disponibles pour la biopsie doivent avoir des tissus disponibles [blocs archivés fixés au formol inclus en paraffine (FFPB), blocs à partir desquels des lames peuvent être créées, ou des tissus frais congelés provenant du diagnostic initial ou d'un contexte métastatique] pour des études corrélatives. Les tissus doivent être localisés et disponibles au moment de l'enregistrement. Voir la section 9.3 pour plus de détails.
• Femmes ≥ 18 ans. Les hommes ne sont pas éligibles.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (voir l'annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle comme décrit ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/uL
  • Plaquettes ≥75 000/uL
  • Hémoglobine ≥8g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; en cas de syndrome de Gilbert connu,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X LSN institutionnel sans métastases hépatiques, ou ≤5X LSN institutionnel avec métastases hépatiques
  • Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, déterminée par RVG (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO) dans les 60 jours précédant le début du protocole de traitement
• Les participants peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de thérapies antérieures tant qu'ils ont un statut de performance adéquat et répondent à tous les autres critères d'éligibilité.
• Les femmes en âge de procréer (y compris les femmes préménopausées et les femmes de moins de 12 mois après la ménopause) doivent avoir un test de grossesse urinaire à la β-gonadotrophine chorionique humaine (hCG) négatif dans les 4 semaines suivant l'enregistrement.
• Les effets du nératinib et du fulvestrant sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents SERD sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir ou d'utiliser une méthode de contraception à double barrière très efficace (par exemple, une combinaison de préservatif masculin avec un dispositif intravaginal tel que la cape cervicale, le diaphragme ou l'éponge vaginale avec spermicide) ou une méthode non hormonale, pendant l'inscription à l'étude, jusqu'à au moins 28 jours après la dernière dose de nératinib ou 1 an après la dernière dose de fulvestrant. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Si une femme est en âge de procréer, elle doit accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de sa participation à l'étude et pendant un an après la fin du médicament à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nératinib ou au fulvestrant.
• Participants ayant une hypersensibilité connue à l'un des composants du lopéramide ou du colestipol.
• Participants ayant déjà reçu un traitement par le nératinib.
• Participants ayant reçu une thérapie anticancéreuse (y compris une chimiothérapie, une thérapie biologique, des agents expérimentaux, une hormonothérapie ou une autre thérapie anticancéreuse) ou une radiothérapie dans les ≤ 14 jours précédant l'initiation prévue des produits expérimentaux, ou ceux qui n'ont pas récupéré grade ≤ 1 des événements indésirables dus à leur traitement le plus récent (à l'exception de l'alopécie).
• Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 28 jours avant le début prévu du traitement à l'étude, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents/chirurgies administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants présentant des métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes. Les participants ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles. Les métastases cérébrales traitées sont définies comme celles sans besoin continu de corticostéroïdes, tel que confirmé par un examen clinique et/ou une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie) réalisée lors du dépistage. Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 7 jours avant l'enregistrement. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie, la chirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. La radiothérapie doit être terminée au moins 14 jours avant l'inscription.
• Le participant a une maladie cardiaque active et non contrôlée, y compris une cardiomyopathie, une insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 2), un angor instable, un infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'inscription ou une arythmie ventriculaire.
• Le participant a un intervalle QTc> 470 ms ou des antécédents connus d'allongement QTc ou de torsade de pointes.
• Le participant a une infection active ou une fièvre inexpliquée > 38,5 °C (101,3 °F).
• Le participant a eu une autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception a) d'un carcinome basocellulaire, d'un cancer épidermoïde de la peau ou d'un cancer de la thyroïde correctement traité ; b) carcinome in situ du sein, du col de l'utérus ou de la vulve ; ou c) cancer considéré comme guéri par résection chirurgicale ou peu susceptible d'avoir un impact sur la survie pendant la durée de l'étude, tel qu'un carcinome à cellules transitionnelles localisé de la vessie ou des tumeurs bénignes de la surrénale ou du pancréas.
• Le participant a un trouble gastro-intestinal chronique important avec la diarrhée comme symptôme majeur (par exemple, maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée de grade ≥ 2 (NCI CTCAE v.4.0) de toute étiologie lors du dépistage).
• Le participant a une infection active connue par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C. Les tests sérologiques pour les hépatites B et C ne sont pas nécessaires, sauf si une infection active est suspectée.
• Le participant est incapable ou refuse d'avaler des comprimés.
• Le participant a des preuves d'une maladie médicale importante, d'un résultat de laboratoire anormal ou d'une maladie psychiatrique / de situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le fulvestrant est un agent SERD avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le nératinib et/ou le fulvestrant, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le nératinib et/ou le fulvestrant.