Neratinib +/- Fulvestrant nel carcinoma mammario metastatico HER2+, ER+

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un carcinoma mammario ER + inoperabile localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente. Per soddisfare il requisito per la malattia ER+, un carcinoma mammario deve esprimere, mediante immunoistochimica (IHC), ER in ≥10% delle cellule, alla biopsia più recente. Se la quantificazione dell'ER non è disponibile, sarà sufficiente una determinazione dell'ER+ mediante IHC. La conferma centrale dello stato ER non è richiesta.
• I partecipanti devono aver documentato la malattia HER2+ mediante sovraespressione e/o amplificazione genica sulla biopsia più recente, secondo le attuali linee guida ASCO-CAP (American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists). La conferma centrale dello stato HER2 non è richiesta.

• I partecipanti devono aver ricevuto una terapia precedente con i seguenti agenti in qualsiasi combinazione e in ambiente (ad esempio, neoadiuvante, adiuvante, metastatico, ecc.). Queste terapie non devono essere la linea terapeutica più recente.

  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
  • Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)
• I partecipanti devono accettare di sottoporsi a una biopsia di ricerca di una lesione metastatica ragionevolmente accessibile (parete toracica, pelle, tessuto sottocutaneo, linfonodi, pelle, seno, ossa, polmone e metastasi epatiche). Se una lesione metastatica ragionevolmente accessibile non è disponibile, il paziente può continuare lo studio a condizione che sia disponibile tessuto archiviato. Tuttavia, se è disponibile un sito ragionevolmente accessibile per la biopsia, il paziente deve acconsentire alla biopsia. Tutti i pazienti non sottoposti a biopsia devono essere approvati per l'arruolamento nello studio dal ricercatore principale generale presso DFCI. Le biopsie possono essere eseguite con anestesia locale o sedazione cosciente endovenosa, secondo le linee guida istituzionali. Se una biopsia richiede l'anestesia generale, è consentita solo se l'acquisizione di tessuto è clinicamente indicata e il tessuto in eccesso può essere raccolto per scopi di ricerca. I pazienti senza siti disponibili per la biopsia devono disporre di tessuto disponibile [blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina archiviati (FFPB), blocchi da cui è possibile creare vetrini o tessuto fresco congelato dalla diagnosi originale o dall'impostazione metastatica] per gli studi correlati. Il tessuto deve essere localizzato e disponibile al momento della registrazione Vedere la Sezione 9.3 per maggiori dettagli.
• Donne ≥ 18 anni di età. Gli uomini non sono idonei.
• Performance status 0-2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come descritto di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/uL
  • Piastrine ≥75.000/ul
  • Emoglobina ≥8g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 X limite superiore istituzionale della norma (ULN); in caso di sindrome di Gilbert nota,
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X ULN istituzionale senza metastasi epatiche o ≤5X ULN istituzionale con metastasi epatiche
  • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%, come determinato da RVG (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) entro 60 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo
• I partecipanti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di terapie precedenti purché abbiano un performance status adeguato e soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità.
• Le donne in età fertile (comprese le donne in premenopausa e le donne in meno di 12 mesi dopo la menopausa) devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine per β-gonadotropina corionica umana (hCG) negativo entro 4 settimane dalla registrazione.
• Gli effetti di neratinib e fulvestrant sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti SERD sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di essere astinenti o di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera altamente efficace (ad esempio, una combinazione di preservativo maschile con un dispositivo intravaginale come il cappuccio cervicale, il diaframma o la spugna vaginale con spermicida) o un metodo non ormonale, durante l'arruolamento nello studio, fino ad almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di neratinib o 1 anno dopo l'ultima dose di fulvestrant. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Se una donna è in età fertile, deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per un anno dopo il completamento del farmaco in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a neratinib o fulvestrant.
• - Partecipanti che hanno conosciuto ipersensibilità a qualsiasi componente di loperamide o colestipolo.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia con neratinib.
• - Partecipanti che hanno ricevuto terapia antitumorale (incluse chemioterapia, terapia biologica, agenti sperimentali, terapia ormonale o altra terapia antitumorale) o radioterapia entro ≤14 giorni prima dell'inizio pianificato dei prodotti sperimentali o coloro che non si sono ripresi grado ≤1 da eventi avversi dovuti alla loro terapia più recente (eccetto alopecia).
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore ≤28 giorni prima dell'inizio pianificato della terapia in studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti/chirurgia somministrati più di 4 settimane prima.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti con metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono terapia per controllare i sintomi. Sono ammissibili i partecipanti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come quelle senza necessità continua di corticosteroidi, come accertato dall'esame clinico e/o dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica o TAC) completato durante lo screening. Qualsiasi uso di corticosteroidi per metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥ 7 giorni prima della registrazione. Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia, la chirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. La radioterapia deve essere completata almeno 14 giorni prima della registrazione.
• - Il partecipante ha una malattia cardiaca attiva e non controllata, tra cui cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale della New York Heart Association di ≥2), angina instabile, infarto del miocardio entro 12 mesi dall'arruolamento o aritmia ventricolare.
• - Il partecipante ha un intervallo QTc> 470 ms o una storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o Torsade de Pointes.
• Il partecipante ha un'infezione attiva o una febbre inspiegabile >38,5°C (101,3°F).
• - Il partecipante ha avuto un altro tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione di a) carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma tiroideo; b) carcinoma in situ della mammella, della cervice o della vulva; o c) tumore considerato guarito mediante resezione chirurgica o che difficilmente influirà sulla sopravvivenza durante la durata dello studio, come carcinoma localizzato a cellule transizionali della vescica o tumori benigni del surrene o del pancreas.
• - Il partecipante ha un disturbo gastrointestinale cronico significativo con diarrea come sintomo principale (ad esempio, morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado ≥2 (NCI CTCAE v.4.0) di qualsiasi eziologia allo screening).
• Il partecipante ha un'infezione attiva nota con il virus dell'epatite B o dell'epatite C. Il test sierologico per l'epatite B e C non è richiesto, a meno che non si sospetti un'infezione attiva.
• Il partecipante non è in grado o non vuole deglutire le compresse.
• - Il partecipante ha prove di una malattia medica significativa, risultati di laboratorio anormali o malattie psichiatriche / situazioni sociali che, a giudizio dell'investigatore, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché fulvestrant è un agente SERD con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con neratinib e/o fulvestrant, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con neratinib e/o fulvestrant.