新辅助膀胱尿路上皮癌联合免疫疗法 (NABUCCO)
评估新辅助膀胱尿路上皮癌联合免疫疗法 (NABUCCO) 安全性和有效性的 1B 期研究
研究概览
详细说明
这是一项开放标签的 Ib 期试验，用于评估术前易普利姆玛和纳武单抗的三种不同方案。 诊断为以下任一情况的尿路上皮癌患者将包括在内：
- cT3-4aN0M0 或
- T1-4aN1-3M0
队列 1（n=24）（已完成）：
- 第 1 天：易普利姆玛 3 mg/kg
- 第 22 天：易普利姆玛 3 mg/kg + 纳武单抗 1 mg/kg
- 第 43 天：纳武单抗 3 mg/kg
- 第 56-84 天：根治性膀胱切除术或肾/输尿管切除术并进行适当的淋巴结清扫
队列 2 中的患者 (n=30) 将随机分配到队列 2a 和 2b
队列 2a（n=15）：
- 第 1 天：易普利姆玛 3 mg/kg + 纳武单抗 1 mg/kg
- 第 22 天：易普利姆玛 3 mg/kg + 纳武单抗 1 mg/kg
- 第 43 天：纳武单抗 3 mg/kg
- 第 56-84 天：根治性膀胱切除术或肾/输尿管切除术并进行适当的淋巴结清扫
队列 2b（n=15）：
- 第 1 天：Ipilimumab 1 mg/kg + Nivolumab 3 mg/kg
- 第 22 天：Ipilimumab 1 mg/kg + Nivolumab 3 mg/kg
- 第 43 天：纳武单抗 3 mg/kg
- 第 56-84 天：根治性膀胱切除术或肾/输尿管切除术并进行适当的淋巴结清扫
该试验中队列 1 的主要终点是安全性。 我们将确定接受手术切除的患者人数
在队列 2 中，我们会将患者随机分配到两组之间。 在这里，主要的次要结果是：
- 比较术前 ipilimumab + nivolumab 在队列 1（顺序 ipilimumab/nivolumab）中与队列 2a（ipi 3 mg/kg 和 nivo 1 mg/kg）和队列 2b（ipi 1 mg/kg 和 nivo 3 mg）的疗效/公斤）。 疗效定义为切除时的 pCR 率。
- 提供与初始队列（队列 1）相比，ipi3/nivo1 和 ipi1/nivo3 队列中 ≥ 3 级免疫相关毒性的估计
一个重要的附加次要终点是转化。 主要的可检验假设是很大比例的无反应可以用免疫抑制过程来解释。 将在应答者和无应答者之间比较免疫浸润的不存在、大量调节性 T 细胞的存在和大量髓源性抑制细胞的存在。 疗效将定义为膀胱切除术（次要终点）时病理学完全缓解 (pCR) 的百分比。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Nijmegen、荷兰
- Radboud UMC
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Utrecht、荷兰
- UMC Utrecht
-
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NH
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Amsterdam、NH、荷兰、1066CX
- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 愿意并能够提供知情同意
- 年龄 ≥ 18 岁
- 定义为 III 期 UC 的高风险可切除尿路上皮癌（允许上尿路）：
cT3-4aN0M0 或 cT1-4aN1-3M0 4. 拒绝基于顺铂的新辅助/诱导化疗或不适合基于新辅助顺铂的治疗的患者。
5. 世界卫生组织 (WHO) 表现状态 0 或 1。 6. 尿路上皮癌是主要的组织学 (>70%)。 7. 石蜡块中的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本来自可用的诊断性 TUR（或任何其他用于上尿路肿瘤的 FFPE 肿瘤标本）。8. 筛查实验室值必须满足以下标准：WBC ≥ 2.0x109/L，中性粒细胞 ≥1.0x109/L，血小板 ≥100 x109/L，血红蛋白 ≥5.5 mmol/L，GFR>30 ml/min，AST ≤ 2.5 x ULN， ALT ≤2.5 x ULN，胆红素 ≤1.5 x ULN 9. 有生育能力的女性患者在第 1 周期 1 的 2 周内妊娠试验阴性。
10. 对于有生育能力的女性患者，使用高效的避孕方式（即失败率低的避孕方式）[
排除标准：
- 在过去 2 年内患有活动性自身免疫性疾病的受试者。 患有糖尿病、适当控制的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症、白斑病、牛皮癣或其他轻度皮肤病的患者仍可包括在内。
- 有记录的严重自身免疫性疾病病史（例如 炎症性肠病、重症肌无力）。
- 先前的 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 靶向免疫治疗。
- 人类免疫缺陷病毒的已知病史、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 阳性检测、活动性结核病或其他在纳入时需要治疗的活动性感染。
- 研究者认为会使研究药物的给药变得危险或使不良事件的解释变得模糊的潜在医疗条件
- 需要使用免疫抑制药物的医疗状况，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，其剂量不超过 10 毫克/天的强的松或等效的皮质类固醇。 允许使用类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）。
- 在研究药物给药前使用其他研究药物
在过去的 2 年中，除尿路上皮癌以外的恶性肿瘤，复发几率很高（估计 >10%）。 低危前列腺癌患者（定义为 T1/T2a 期，格里森评分
≤ 6，且 PSA ≤ 10 ng/mL）未接受过治疗且正在接受主动监测的患者符合条件。
- 妊娠及哺乳期女性患者。
- 入组前 4 周内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行除诊断以外的重大外科手术。
- 参加研究前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
- 重大心血管疾病，如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别）、入组前 3 个月内的心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
- 以前的膀胱癌静脉化疗。 允许事先放化疗。
- 计划使用结肠段进行尿流改道的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 1：Ipi + Nivo
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对于队列 1：
对于队列 2a：
对于队列 2b：
其他名称：
对于队列 1：
对于队列 2a：
对于队列 2b： - 第 1、22 和 43 天：Nivolumab 3 mg/kg
其他名称：
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实验性的：队列 2a：高 Ipi + 低 Nivo
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对于队列 1：
对于队列 2a：
对于队列 2b：
其他名称：
对于队列 1：
对于队列 2a：
对于队列 2b： - 第 1、22 和 43 天：Nivolumab 3 mg/kg
其他名称：
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实验性的：队列 2b：低 Ipi + 高 Nivo
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对于队列 1：
对于队列 2a：
对于队列 2b：
其他名称：
对于队列 1：
对于队列 2a：
对于队列 2b： - 第 1、22 和 43 天：Nivolumab 3 mg/kg
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究开始后 12 周内接受手术切除的患者人数（队列 1）
大体时间：12周时
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评估研究开始后 12 周内接受手术的患者百分比
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12周时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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免疫疗法的疗效，通过膀胱切除术后病理学完全缓解率 (pCR) 的百分比进行评估（队列 1，然后是队列 2a 与 2b）
大体时间：12周
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根据病理反应标准，膀胱切除术后的 pCR 率
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12周
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反应者与无反应者的免疫浸润差异
大体时间：12周
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通过比较治疗前和治疗后组织中有反应者和无反应者的免疫（细胞）浸润来探索耐药机制[多重免疫组织化学，RNA seq]
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12周
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通过比较患者治疗前后组织中肿瘤特异性 T 细胞的转录组来测量 T 细胞（失调）功能
大体时间：12周
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如果进行了再 TUR（经尿道切除术）预处理，则该部分在少数接受 T 细胞裂解物的患者中进行。
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12周
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探索是否可以为免疫治疗反应者与无反应者（队列 1）建立基于放射组学的预测模型
大体时间：12周
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将以这种方式评估 CT 和 MRI 图像，以优化对免疫治疗反应的识别。
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12周
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随访期间血浆中的ctDNA
大体时间：随访期间和疾病复发
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随访期间和复发时血浆中 ctDNA 的评估
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随访期间和疾病复发
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提供队列 2a 与 2b 中 ≥ 3 级免疫相关毒性的估计
大体时间：12周时
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比较队列 1 和队列 2 以及队列 2a 和 2b 之间的免疫相关毒性
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12周时
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监测围手术期并发症。
大体时间：直到手术后90天。
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围手术期并发症和发病率根据 Clavien-Dindo 分类进行分级。
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直到手术后90天。
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作为根治性手术后定期随访的一部分，1 年和 2 年后进行了 CT 扫描随访。
大体时间：直到手术后 2 年（不属于主要研究评估的一部分）
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作为根治性手术后定期随访的一部分，1 年和 2 年后进行了 CT 扫描随访。
根据当地标准进行了额外的扫描。
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直到手术后 2 年（不属于主要研究评估的一部分）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michiel MS van der Heijden, Dr.、NKI-AvL
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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易普利姆玛的临床试验
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Jason J. Luke, MDArray BioPharma主动，不招人
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Parker Institute for Cancer ImmunotherapyBristol-Myers Squibb; Cancer Research Institute, New York City完全的
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Celldex Therapeutics终止
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NYU Langone Health终止
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Alliance for Clinical Trials in OncologyNational Cancer Institute (NCI)招聘中
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Bart NeynsVrije Universiteit Brussel完全的恶性黑色素瘤 III 期 | 恶性黑色素瘤 IV 期比利时
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Sheba Medical Center终止
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University of PittsburghBristol-Myers Squibb撤销