Nelfinavir 加 MLN9708 在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的剂量递增研究
2018年1月30日 更新者：Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Nelfinavir 加 MLN9708 在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的 I 期剂量递增研究
这是一项针对 MLN9708 与奈非那韦联合用药的开放标签、剂量递增、I 期研究。
研究概览
详细说明
这是 MLN9708 MLN9708 与奈非那韦联合用药的开放标签、剂量递增、I 期研究。
它将使用 3+3 队列设计来确定组合的最大耐受剂量，这将被定义为最高剂量队列，其中 < 1/6 的患者出现剂量限制性毒性。
最大耐受剂量队列将扩大到至少有 6 名患有可活检肿瘤的患者接受治疗前和治疗后肿瘤活检以获得分子药效学标志物。
研究类型
介入性
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
New Hampshire
-
Lebanon、New Hampshire、美国、03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准
- 晚期或转移性、经组织学/细胞学证实的恶性实体瘤或任何淋巴瘤，预计不会从标准治疗中获得临床益处。
- 预期寿命大于3个月。
- 先前的化学疗法和/或放射疗法必须在入组前至少 4 周完成（之前使用丝裂霉素或亚硝基脲治疗需要 6 周），并且患者在根据本方案进行治疗之前应该已经从该疗法的所有毒性中恢复过来。
- 所有患者必须已从任何外科手术中康复。
- 血清肌酐必须在正常的机构限制范围内，估计肌酐清除率≥ 60 mL/min。
计算方式：体重（千克）X（140 - 年龄）/（72 X 血清肌酐）
- 在女性中，乘以 0.85。 或者，可以从 24 小时尿液收集中测量肌酐清除率。
- 总胆红素 <2 x ULN。 SGOT/AST 和 ALT 必须小于或等于机构正常值上限的 2.5 倍。
- Hb > 9.0 g/dL 和绝对中性粒细胞计数 ≥ 1,500/mm3，并且血小板计数 ≥ 100,000/mm3。 研究入组前 3 天内不允许为帮助患者满足资格标准而进行血小板输注。
- 患者必须年满 18 岁。
- 患者的 Karnofsky 表现状态必须 >70%
女性患者：
- 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
- 手术无菌，或
- 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 90 天同时采用 2 种有效的避孕方法，并且
- 还必须遵守任何针对特定治疗的妊娠预防计划的指南（如果适用），或者
- 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）
男性患者：
- 即使通过手术绝育（即输精管结扎术后状态），也必须同意以下其中一项：
- 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 90 天内采取有效的屏障避孕措施，或
- 还必须遵守任何针对特定治疗的妊娠预防计划的指南（如果适用），或者
- 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）
- 脑转移瘤必须经过治疗并稳定至少 3 个月才能开始治疗
- 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。
排除标准
- 无法或不愿吞服胶囊。
- 活动性乙型或丙型肝炎患者。
- 已知感染 HIV 的患者。
- 持续或活动的全身感染。
- 当前不受控制的心血管疾病的证据包括但不限于过去 6 个月内不受控制的高血压、不受控制的心律失常、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
- 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病。
- 妊娠或哺乳期女性患者。
- 患有吸收不良综合症的患者，或接受过远端胃/幽门或小肠切除术或旁路手术的患者。
- 在本试验开始后 21 天内和整个试验期间参与其他临床试验，包括使用未包括在本试验中的其他研究药物的试验。
- 使用强 CYP 3A4 或 P-gp 抑制剂和/或诱导剂。
- 使用强 CYP 1A2 抑制剂和/或诱导剂。
- 见违禁药物表（附录 G）。
- 研究入组前 14 天内感染需要全身抗生素治疗或其他严重感染。
- 未能从先前化疗的可逆作用中完全恢复（即，< 1 级毒性）。
- 入组前 14 天内进行过大手术。
- 入组前 4 周内进行放射治疗。 如果涉及的区域很小，7 天将被认为是治疗和 MLN9708 给药之间的足够间隔。
- 已知对任何研究药物、它们的类似物或任何药物的各种制剂中的赋形剂过敏。
- 在研究登记前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或先前被诊断患有另一种恶性肿瘤并且有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了完全切除术，则不排除在外。
- 患者有 > 3 级周围神经病变，或在筛选期间临床检查有 2 级疼痛。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：奈非那韦加 MLN9708
Nelfinavir 和 MLN9708 都将口服（口服）。 MLN9708 每周两次口服 3 毫克。 研究药物将在 21 天的治疗周期内给药。 所有周期都是21天。 在 MLN9708 的第一个周期中，最初将以 3mg 的固定剂量每周两次口服给药，持续 2 周，在该治疗周期的每周一和周四。 在第三周期间，将不会进行研究联合药物治疗（仅限第 1 周期）。 在第 2 周期和第 3 周期期间，MLN9708 在第 2 周期和第 3 周期的前两周每周一和周四给药两次。奈非那韦（递增队列 [1250mg、1875mg、2500mg、3125mg]）将在所列剂量队列中每天口服两次. |
MLN9708 是第二代可逆蛋白酶体抑制剂，与硼替佐米 (VELCADE®) 相比，它显示出更高的口服生物利用度、改善的药代动力学和增强的抗肿瘤活性。
其他名称：
Nelfinavir 是一种口服 HIV 蛋白酶抑制剂，于 1997 年获得 FDA 批准，现在以仿制药形式提供。
当以 1250 mg PO BID 的推荐剂量给药时，它在 HIV 患者中具有良好的安全性。
奈非那韦被证明可在癌细胞系和异种移植肿瘤中诱导内质网应激，从而导致细胞凋亡和肿瘤生长抑制。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
奈非那韦的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：建立 MTD 大约需要 1 年
|
如果 0/3 患者出现剂量限制性毒性，则 3 名患者将接受下一个剂量水平的治疗。
如果正好有 1/3 的患者经历了可归因于研究药物的剂量限制性毒性，则将在该剂量水平上治疗另外 3 名患者（总共 6 名）。
如果在扩大的剂量水平下没有观察到额外的剂量限制性毒性（即
1/6 具有剂量限制性毒性），剂量将增加。
一旦两名或更多患者在给定剂量水平下出现任何可归因于研究药物的剂量限制毒性，升级将立即终止。
如果在任何队列中观察到 2 种或更多剂量限制性毒性，则不会进一步升级，并且将超过最大耐受剂量。
|
建立 MTD 大约需要 1 年
|
|
基于 CTCAE 分级标准 v. 4.0 的 MLN9708 与奈非那韦联合使用时的毒性
大体时间：约18-24个月观察毒性
|
在每个剂量水平观察到的毒性将根据类型（受影响的器官或实验室测定，例如绝对嗜中性粒细胞计数）、严重性（根据 NCI 修订的通用毒性标准和实验室测量的最低值或最大值）、发作时间（ IE。
课程编号）、持续时间和可逆性或结果。
将创建表格以按剂量和疗程总结这些毒性和副作用。
|
约18-24个月观察毒性
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
基于使用 WinNonLin 估计的参数的 MLN9708 和奈非那韦的药代动力学
大体时间：整个研究预计将在 18-24 个月内完成。
|
MLN2238 浓度-时间数据将绘制在半对数图上，并检查药物浓度随时间的衰减。
最初将使用非房室分析数据，并使用 WinNonLin 估计主要药代动力学参数。
|
整个研究预计将在 18-24 个月内完成。
|
|
MLN9708基于外周血单个核细胞（PBMCs）的药效学
大体时间：整个研究预计将在 18-24 个月内完成。
|
探讨奈非那韦对 MLN9708 药效学的影响（通过外周血单核细胞 (PBMC) 中的 β1 和 β5 抑制、PBMC 中的 ATF-3、CHOP 和 GADD34 上调来评估。
|
整个研究预计将在 18-24 个月内完成。
|
|
基于肿瘤组织的MLN9708药效学
大体时间：整个研究预计将在 18-24 个月内完成。
|
探讨奈非那韦对 MLN9708 药效学的影响，基于 TUNEL 染色检测的肿瘤组织凋亡诱导，以及原发性肿瘤中激活的 caspase-3 裂解。
|
整个研究预计将在 18-24 个月内完成。
|
|
MLN9708/奈非那韦的抗肿瘤活性
大体时间：整个研究预计将在 18-24 个月内完成。
|
疾病评估，包括放射成像，最初将在治疗 9 周后进行，然后每 6 周进行一次。
|
整个研究预计将在 18-24 个月内完成。
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2016年8月1日
初级完成 (预期的)
2017年8月4日
研究完成 (预期的)
2017年8月4日
研究注册日期
首次提交
2015年8月31日
首先提交符合 QC 标准的
2018年1月30日
首次发布 (实际的)
2018年2月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年2月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年1月30日
最后验证
2018年1月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
MLN9708的临床试验
-
ICOS-Texas BiotechnologyICOS Corporation; Texas Biotechnology Corporation未知
-
Millennium Pharmaceuticals, Inc.完全的
-
M.D. Anderson Cancer CenterMillennium: The Takeda Oncology Company终止
-
University of Michigan Rogel Cancer Center完全的
-
Millennium Pharmaceuticals, Inc.撤销
-
SCRI Development Innovations, LLCMillennium Pharmaceuticals, Inc.完全的
-
Millennium Pharmaceuticals, Inc.完全的