RNS60 对 ALS 生物标志物的影响 (RNS60)
肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 是一种罕见的致命性神经退行性疾病，涉及炎症。 利鲁唑是 ALS 的唯一药物，可将中位生存期延长 3 个月。 这促进了 ALS 的新疗法。 RNS60 是一种实验药物，在神经炎症和神经变性的临床前研究中具有良好的效果。 基于临床前研究中证明的显着疗效及其出色的临床安全性，RNS60 是治疗 ALS 的有前途的候选药物。 开发药效学标记物将是剂量发现和探索人体作用机制的第一步，也是重要的一步，并为测量药物疗效的试验铺平道路。
研究者提出一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、II 期试验。 研究中心将位于意大利和波士顿的麻省总医院 (MGH)。 总共 142 名 ALS 患者将被随机分配到 RNS60 或安慰剂组（每周静脉输注一次，每天早上通过雾化吸入，持续 24 周）。 所有参与者还将服用利鲁唑（50 毫克片剂，每天两次）。 将在第 1 天、第 4、12 和 24 周的筛选期间收集用于生物标志物分析（蛋白质、RNA）的血液样本。 还将评估 RNS60 的安全性和潜在治疗效果。
研究概览
详细说明
ALS 是一种罕见的神经退行性疾病，会影响脊髓、脑干和运动皮层中的运动神经元。 唯一能改善 ALS 患者生存的药物是利鲁唑。 然而，利鲁唑的好处仅在于将死亡延迟三个月，而残疾和其他结果指标几乎不受影响。 这突出表明需要测试具有疾病机制标志物活动记录的新方法，同时能够减缓疾病的进展。
ALS 中运动神经元死亡的主要决定因素仍有待确定。 新出现的证据表明适应性免疫反应参与了疾病进展。 RNS60 是一种具有免疫调节特性的新型药物。 除了先前关于 RNS601、2、3、4 的抗炎和神经保护活性的报告外，我们小组还显示 RNS60 对携带 SOD1G93A 突变的家族性 ALS 的体外和体内模型中的运动神经元具有保护作用（未发表的数据） . 因此，RNS60 本身是治疗 ALS 患者的有前途的候选者。 其卓越的安全性在临床前毒理学研究和 FDA 批准的吸入和 IV 给药临床 I 期研究中得到证实，支持在 ALS 临床 II 期研究中测试 RNS60。
研究人员已经确定了之前与 ALS 相关的 RNS60 的六种候选药效学标志物： 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
研究人员已经测量并报告了在实验性过敏性脑炎中对 T-reg 和 IL172 的影响。 研究人员还掌握了 MCP1 在过敏性哮喘中的初步未发表数据。
这一背景为 II 期、生物标志物驱动、安慰剂对照、随机临床试验提供了合理的理论基础。
主要目标：
1. 在同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者中测量 RNS60 治疗对所选药效学生物标志物的影响。 候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
次要目标：
- 根据 ALSFRS-R 量表测量的 RNS60 对功能障碍的初步疗效；
- RNS60在延长生存期（或气管切开时间，以先到者为准）方面的初步疗效；
- RNS60 在减缓用力肺活量 (FVC) 从基线下降方面的初步疗效；
- 通过识别意外的不良事件来确定 RNS60 的耐受性和安全性；
- RNS60 对通过 ALSAQ-40 量表衡量的生活质量的影响。
RNS60已在美国的三项 I 期安全性研究（NCT01264783、NCT01057498 和 NCT01511302）和最近在英国完成的 IIa 期（NCT02422121）研究中进行了测试。 另外两项由研究者发起的 IIa 期试验目前正在进行中，一项在麻省总医院 (NCT02525471)，另一项在苏黎世大学（第二个地点是因斯布鲁克大学）。 选择在同一研究中同时测量疾病的生物学和临床标志物，反映了试图准确捕捉 RNS60 治疗的完整临床影响的尝试。 如果该研究的生物标志物结果和临床测量均支持该药物声称的疗效，则将设计一项（或多项）后续研究以确认 RNS60 在更大患者群体中的疗效。 也有可能这项研究可能导致有希望的生物标志物发现但无效的临床发现。 如果是这种情况，则在排除可能的临床影响之前，需要进行更多的剂量探索工作。 相反，伴随着阴性生物标志物发现的阳性临床发现可能需要鉴定新的目标参与生物标志物以进一步指导药物开发过程。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Bari、意大利
- Azienda Opsedaliera Universitaria Consorziale Policlinico- Università degli studi di Bari
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Brescia、意大利
- Spedali Civili di Brescia
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Genova、意大利
- IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino IST
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Messina、意大利
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "G. Martino"
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Miano、意大利
- Ospedale San Raffaele
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Milano、意大利
- Centro Clinico NEMO - Fondazione Serena Onlus
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Modena、意大利
- Presidio Ospedaliero Provinciale - Nuovo Ospedale Civile "S. Agostino Estense"
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Napoli、意大利
- Azienda Ospedaliera Universitaria della Seconda Univ. Degli Studi di Napoli (AOU-SUN)
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Novara、意大利
- Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carità
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Nuoro、意大利
- Ospedale San Francesco ASSL Nuoro
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Padova、意大利
- Azienda Ospedaliera di Padova-Università degli studi di Padova
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Palermo、意大利
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "P Giaccone"
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Pavia、意大利
- Istituto Neurologico Nazionale "C. Mondino"
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Pisa、意大利
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana,
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Pisa、意大利
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
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Roma、意大利
- Centro Clinico Nemo- Policlinico Gemelli
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Roma、意大利
- POLICLINICO UMBERTO I - Università di Roma "La Sapienza"
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San Giovanni Rotondo、意大利
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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Siena、意大利
- Azienda Ospedaliera Universitaria Senese (AOUS)
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Terni、意大利
- Azienda Ospedaliera "Santa Maria" di Terni
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Torino、意大利
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino.
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Tricase、意大利
- Azienda Ospedaliera "Card. G. Panico"
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18 岁至 80 岁（含）；
- 在地理位置上可以访问该站点，并且能够每周访问该站点一次，持续 24 周；
- 根据修订的 El Escorial 标准，确定的、可能的、可能的实验室支持 ALS 诊断； 4) 病程从症状出现起6至24个月；
5) 自给自足：延髓和脊柱功能令人满意（ALSFRS-R 吞咽、切割食物和处理器具以及行走得分 3+）； 6) 令人满意的呼吸功能（FVC ≥ 80% 预计值）； 7) 根据 ALSFRS-R 量表测量的过去三个月中记录的症状进展； 8) 能够理解并遵守研究要求并亲自或通过合法授权的代表给予书面知情同意； 9) 在筛选访视前用利鲁唑 50 mg 两次/天治疗至少 1 个月。
自给自足：这个词反映了日常生活活动的独立性。 它是一个直观的参数，用于指示关键功能活动的保存情况，而且——尤其是——它已被证明是一种有效且可靠的衡量标准
排除标准：
- HIV、有临床意义的慢性肝炎、先前的脊髓灰质炎感染或其他活动性感染史；
- ALS 以外的运动神经元疾病 (MND)；
- 在整个研究期间，除了运动系统之外的其他系统的参与可能确定功能障碍（通过终点测量）；
- 在未来 12 个月内影响生存或功能障碍的其他严重临床状况（例如，心血管疾病、肿瘤）；
- 肾功能不全定义为血清肌酐 > 正常上限的 1.5 倍；
- 对先前治疗的依从性差；
- 前3个月的其他实验性治疗；
- 哺乳期或能够怀孕的妇女（例如未绝经、手术绝育或使用不当的节育措施）和在治疗期间和完成后 3 个月内无法采取避孕措施的男性；
- 不愿意或不能服用利鲁唑； 10) 吸入装置使用能力差；
- 异常肝功能定义为 AST 和/或 ALT > 正常上限的 3 倍。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：RNS60
注射用 RNS60，即在 IV 袋中，使用 0.9% 的注射用氯化钠生产。
用于吸入的 RNS60，即在注射器中，是使用 0.9% 的用于冲洗的氯化钠生产的。
不使用时，注射器和输液袋应冷藏在 2 至 8°C（36 至 46°F）。
RNS60 在 12 个月内符合其稳定性规格。
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纳米气泡中的生理盐水加氧气
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安慰剂比较：生理盐水
注射用生理盐水（NS），即在IV袋中，包装有0.9%的注射用氯化钠。 用于吸入的 NS，即在注射器中，包装有 0.9% 的氯化钠用于冲洗。 NS 不需要冷藏储存即可使用。 然而，为了致盲目的，在分发给受试者之前需要冷藏。 NS 满足 24 个月的稳定性规格。 RNS60 已在三项 I 期安全性研究（美国的 NCT01264783、NCT01057498 和 NCT01511302）和英国的 IIa 期（NCT02422121）研究中进行了测试，没有任何安全问题。 另外两项由研究者发起的 IIa 期试验目前正在进行中，一项在麻省总医院 (NCT02525471)，另一项在苏黎世大学（第二个地点是因斯布鲁克大学）。 |
纳米气泡中的生理盐水加氧气
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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药效学生物标志物：MCP-1 治疗期间变化
大体时间：24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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药效学生物标志物：Cyp-A 治疗期间变化
大体时间：24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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药效学生物标志物：肌动蛋白-NT 治疗期间的变化
大体时间：24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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药效学生物标志物：3-NT 治疗期间变化
大体时间：24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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药效学生物标志物：IL-17 治疗期间的变化
大体时间：24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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药效学生物标志物：Nfl 治疗期间的变化
大体时间：24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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药效学生物标志物：FOXP3 mRNA 治疗期间变化
大体时间：24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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药效学生物标志物：CD25 mRNA 治疗期间变化
大体时间：24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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1. 在同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者中测量 RNS60 治疗对所选药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24 周（第 0 周 - 第 24 周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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ALSFRS-R 治疗中和治疗中的变异
大体时间：24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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**ALSFRS-R = ALS 功能评定量表 - 修订版** ALSFRS-R 的平均变化（**最低分 0 对应于最大功能障碍 - 最高分 48 对应于无功能障碍；更高的分数 = 更好的结果**）在治疗期间和治疗后的随访期间。
在第 0、4、12、24、36、48 周测量。
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24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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生存
大体时间：24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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两个治疗组在 4、12、24、36 和 48 周时的累积生存概率。
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24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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FVC% 治疗期间和治疗结束时的变化
大体时间：24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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用力肺活量百分比值 (FVC%) 在治疗期间和治疗结束随访期间的平均变化。
在第 0、4、12、24、36、48 周测量。
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24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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AE 导致治疗中断
大体时间：24周治疗期
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在第 4、12 和 24 周时经历至少一次不良事件 (AE) 导致治疗中断的两个治疗组中的受试者总数
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24周治疗期
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ALSAQ-40 秤
大体时间：24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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**ALSAQ-40=ALS 评估问卷 - 40 项** ALSAQ-40 在治疗期间和停止治疗随访期间的平均变化。 在第 0、24、48 周测量。 ALSAQ-40 是一份包含 40 个项目的问卷，用于测量 ALS 患者的健康状况和与健康相关的生活质量。 它分为 5 个领域：物理移动性（解决移动性问题）； ADL（日常生活活动）和独立性（它解决了 ADL 的各种限制）；饮食（解决吃固体食物、吞咽和饮用液体的问题）；沟通（它解决了与他人沟通中的各种问题）；情绪反应（它解决了各种情绪问题）。 ** 对于每个域，分数具有以下范围： Min score = 0 对应于更好的条件 - max score = 100 对应于更差的条件。 （分数越高，结果越好） ** |
24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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药效学生物标志物：MCP-1 停药期变化
大体时间：24周（第24周-第48周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24周（第24周-第48周）
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药效学生物标志物：Cyp-A 停药期变化
大体时间：24周（第24周-第48周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24周（第24周-第48周）
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药效学生物标志物：肌动蛋白-NT 停药期变化
大体时间：24周（第24周-第48周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24周（第24周-第48周）
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药效学生物标志物：3-NT 停药期变化
大体时间：24周（第24周-第48周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24周（第24周-第48周）
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药效学生物标志物：IL-17 停药期变化
大体时间：24周（第24周-第48周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24周（第24周-第48周）
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药效学生物标志物：FOXP3 mRNA 停药期变化
大体时间：24周（第24周-第48周）
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测量 RNS60 治疗对同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者选定药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24周（第24周-第48周）
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药效学生物标志物：CD25 mRNA 停药期变化
大体时间：24周（第24周-第48周）
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1. 在同时接受利鲁唑治疗的 ALS 患者中测量 RNS60 治疗对所选药效学生物标志物的影响。
候选标记包括 1. T-reg（通过 FOXP3 和 CD25 mRNA 测量）； 2. Cyp-A； 3. 3-新台币； 4.肌动蛋白-NT； 5.MCP-1； 6. IL-17。
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24周（第24周-第48周）
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平均不良事件数
大体时间：24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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第 4、12、24 和 48 周时每个治疗组的平均 AE 数
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24 周治疗期（第 0 周 - 24 周）+ 24 周停药随访期（第 24 周 - 48 周）
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Ettore Beghi, MD、IRCCS Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- RNS60
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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