L'effetto di RNS60 sui biomarcatori della SLA (RNS60)

La SLA è una rara malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni del midollo spinale, del tronco encefalico e della corteccia motoria. L'unico farmaco che mostra di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con SLA è il riluzolo. Tuttavia, i benefici del riluzolo consistono solo in un ritardo della morte di tre mesi, mentre la disabilità e altre misure di esito sono praticamente inalterate. Ciò evidenzia la necessità di testare nuovi approcci con attività documentata sui marcatori dei meccanismi di malattia e, allo stesso tempo, in grado di rallentare la progressione della malattia.

Restano da stabilire i principali determinanti della morte dei motoneuroni nella SLA. Prove emergenti indicano un coinvolgimento della risposta immunitaria adattativa nella progressione della malattia. RNS60 è un nuovo agente con proprietà immunomodulatorie. In aggiunta alle precedenti segnalazioni di attività antinfiammatorie e neuroprotettive di RNS601,2,3,4, il nostro gruppo ha mostrato un effetto protettivo di RNS60 sui motoneuroni in modelli sia in vitro che in vivo di SLA familiare portatrice della mutazione SOD1G93A (dati non pubblicati) . Pertanto, RNS60 si presenta come un candidato promettente per il trattamento dei pazienti affetti da SLA. Il suo eccezionale profilo di sicurezza, dimostrato sia negli studi tossicologici preclinici che negli studi clinici di fase I approvati dalla FDA sulla somministrazione per via inalatoria e IV, supporta il test di RNS60 negli studi clinici di fase II sulla SLA.

I ricercatori hanno identificato sei marcatori farmacodinamici candidati di RNS60 che sono stati precedentemente associati alla SLA: 1. T-reg (misurato tramite FOXP3 e CD25 mRNA); 2. Cyp-A; 3. 3-NT; 4. Actina-NT; 5. MCP-1; 6. IL-17.

I ricercatori hanno misurato e riportato gli effetti su T-reg e IL172 nell'encefalite allergica sperimentale. Gli investigatori hanno anche dati preliminari non pubblicati su MCP1 nell'asma allergico.

Questo background fornisce il solido fondamento logico per uno studio clinico randomizzato di fase II, guidato da biomarcatori, controllato con placebo.

Obiettivo primario:

1. Misurare l'effetto del trattamento con RNS60 su biomarcatori farmacodinamici selezionati in pazienti con SLA trattati contemporaneamente con riluzolo. I marcatori candidati includono 1. T-reg (misurato tramite FOXP3 e mRNA CD25); 2. Cyp-A; 3. 3-NT; 4. Actina-NT; 5. MCP-1; 6. IL-17.

Obiettivi secondari:

1. L'efficacia preliminare di RNS60 sulla disabilità funzionale, misurata dalla scala ALSFRS-R;
2. L'efficacia preliminare di RNS60 nel prolungare la sopravvivenza (o il tempo alla tracheostomia, a seconda di quale evento si verifichi per primo);
3. L'efficacia preliminare di RNS60 nel rallentare il declino della capacità vitale forzata (FVC) rispetto al basale;
4. La tollerabilità e la sicurezza di RNS60 attraverso l'identificazione di eventi avversi inattesi;
5. L'impatto di RNS60 sulla qualità della vita misurato dalla scala ALSAQ-40.

RNS60 è stato testato in tre studi sulla sicurezza di fase I negli Stati Uniti (NCT01264783, NCT01057498 e NCT01511302) e in uno studio di fase IIa recentemente completato (NCT02422121) nel Regno Unito. Sono attualmente in corso altri due studi di Fase IIa avviati dallo sperimentatore, uno presso il Mass General Hospital (NCT02525471) e uno presso l'Università di Zurigo (con l'Università di Innsbruck come seconda sede). La scelta di misurare i marcatori di malattia sia biologici che clinici nello stesso studio riflette il tentativo di catturare con precisione l'impatto clinico completo del trattamento con RNS60. Se sia i risultati dei biomarcatori che le misure cliniche dello studio supportano la presunta efficacia del farmaco, sarà progettato uno studio (o studi) di follow-up per confermare l'efficacia di RNS60 in una popolazione di pazienti più ampia. È anche possibile che questo studio possa portare a risultati promettenti sui biomarcatori ma a risultati clinici nulli. Se così fosse, sarebbe necessario un ulteriore lavoro di determinazione della dose prima di escludere un possibile effetto clinico. Al contrario, risultati clinici positivi accompagnati da risultati negativi di biomarcatori possono richiedere l'identificazione di nuovi biomarcatori di coinvolgimento target per guidare ulteriormente il processo di sviluppo del farmaco.