Effekten af ​​RNS60 på ALS-biomarkører (RNS60)

ALS er en sjælden neurodegenerativ sygdom, der påvirker motoriske neuroner i rygmarven, hjernestammen og motorisk cortex. Det eneste lægemiddel, der viser sig at forbedre overlevelsen hos patienter med ALS, er riluzol. Fordelene ved riluzol består dog kun i tre måneders forsinkelse af dødsfald, mens handicap og andre resultatmål stort set er upåvirkede. Dette understreger behovet for at teste nye tilgange med dokumenteret aktivitet på markører for sygdomsmekanismer og samtidig i stand til at bremse udviklingen af ​​sygdommen.

De vigtigste determinanter for motorneurondød i ALS mangler stadig at blive etableret. Nye beviser peger på en involvering af det adaptive immunrespons i sygdomsprogression. RNS60 er et nyt middel med immunmodulerende egenskaber. Ud over tidligere rapporter om antiinflammatoriske og neurobeskyttende aktiviteter af RNS601,2,3,4 viste vores gruppe en beskyttende effekt af RNS60 på motoriske neuroner i både in vitro og in vivo modeller af familiær ALS, der bærer SOD1G93A mutationen (upublicerede data) . Derfor præsenterer RNS60 sig selv som en lovende kandidat til behandling af ALS-patienter. Dens exceptionelle sikkerhedsprofil, der er demonstreret både i prækliniske toksikologiske undersøgelser og FDA-godkendte kliniske fase I undersøgelser ved inhalation og IV administration, understøtter test af RNS60 i kliniske fase II undersøgelser i ALS.

Efterforskerne har identificeret seks farmakodynamiske kandidatmarkører for RNS60, der tidligere har været forbundet med ALS: 1. T-reg (målt via FOXP3 og CD25 mRNA); 2. Cyp-A; 3. 3-NT; 4. Actin-NT; 5. MCP-1; 6. IL-17.

Efterforskerne har målt og rapporteret virkningerne på T-reg og IL172 ved eksperimentel allergisk hjernebetændelse. Efterforskerne har også foreløbige upublicerede data om MCP1 ved allergisk astma.

Denne baggrund giver en god begrundelse for et fase II, biomarkør-drevet, placebo-kontrolleret, randomiseret klinisk forsøg.

Primært mål:

1. At måle effekten af ​​RNS60-behandling på udvalgte farmakodynamiske biomarkører hos ALS-patienter samtidig behandlet med riluzol. Kandidatmarkører inkluderer 1. T-reg (målt via FOXP3 og CD25 mRNA); 2. Cyp-A; 3. 3-NT; 4. Actin-NT; 5. MCP-1; 6. IL-17.

Sekundære mål:

1. Den foreløbige effekt af RNS60 på funktionsnedsættelse, målt ved ALSFRS-R-skalaen;
2. Den foreløbige effekt af RNS60 til at forlænge overlevelse (eller tid til trakeostomi, alt efter hvad der kommer først);
3. Den foreløbige effektivitet af RNS60 til at bremse nedgangen i forceret vital kapacitet (FVC) fra baseline;
4. Tolerabiliteten og sikkerheden af ​​RNS60 gennem identifikation af uventede bivirkninger;
5. Virkningen af ​​RNS60 på livskvalitet målt ved ALSAQ-40 skala.

RNS60 er blevet testet i tre fase I sikkerhedsstudier i USA (NCT01264783, NCT01057498 og NCT01511302) og et nyligt afsluttet fase IIa (NCT02422121) studie i Storbritannien. To yderligere investigator-initierede fase IIa-forsøg er i øjeblikket i gang, et på Mass General Hospital (NCT02525471) og et på University of Zurich (med University of Innsbruck som et andet sted). Valget af at måle både biologiske og kliniske sygdomsmarkører i samme undersøgelse afspejler forsøget på præcist at fange den komplette kliniske effekt af RNS60-behandling. Hvis både biomarkørresultaterne og undersøgelsens kliniske mål understøtter den påståede virkning af lægemidlet, vil et opfølgende studie (eller undersøgelser) blive designet til at bekræfte effektiviteten af ​​RNS60 i en større patientpopulation. Det er også muligt, at denne undersøgelse kan resultere i lovende biomarkørfund, men nul kliniske fund. Hvis dette var tilfældet, ville mere dosisfindende arbejde være nødvendigt, før man udelukker en mulig klinisk effekt. Omvendt kan positive kliniske fund ledsaget af negative biomarkørfund nødvendiggøre identifikation af nye biomarkører for målengagement for yderligere at vejlede lægemiddeludviklingsprocessen.