Lixiana 急性中风评估登记处 (LASER)

研究假设：

研究人员假设，相对于延迟抗凝治疗的患者，在缺血性卒中后五天内开始依度沙班不会与 HT 发生率增加相关。 使用 CT 的系列成像将用于确定依多沙班开始后放射学 HT 的发生率。 事件放射性 HT 率将被评估为早期与延迟 edoxaban 启动安全性的客观性能标准。 研究人员还假设，中风时白细胞中表达的 RNA 可以对接受依度沙班治疗的患者进行 HT 风险分层。 研究人员将评估缺血性中风的复发率，但认识到组间的任何差异都只是由于试验样本量小而产生的假设。

学习规划：

LASER 是一项随机对照、平行组、两臂、评估者设盲的试验，并有一个相关的登记处。 五天内患有先前已知或新诊断的 AF 相关缺血性中风的患者将以 2:1 的比例随机分配至早期（≤ 5 天）或延迟（6-14 天）开始使用依度沙班。 缺血性中风将被定义为经 CT/MRI 证实的急性局灶性脑梗死和/或经多模态 CT 证实的局灶性低灌注/血管闭塞的证据，或由持续 > 24 的推测缺血性起源的突发局灶性和客观神经功能缺损（即 NIHSS ≥ 1）小时。 来自加拿大一家综合性卒中中心的总共 150 名患者将被纳入研究。 符合条件的患者将在基线成像后症状发作后五天内随机分配。 自发性脑实质出血 (PH)（欧洲合作急性中风研究 (ECASS) 基线影像学分级为 PH1 或 PH2 的患者将不符合随机分组的条件。 这些患者将被纳入 LASER 的登记部分，随访将与试验中的相同。 在这些患者中开始依多沙班的时间将由治疗医师决定。

符合条件的患者将按照开放标签简单随机化程序以 2:1 的比例随机分配到早期（≤ 5 天）或延迟（6-14 天）依多沙班启动，通过集中的基于网络的随机化过程，研究电子数据采集（REDCap，范德比尔特大学） . 在随机分配到早期或延迟组后，在特定组内启动依度沙班的时间将由治疗医师决定。 在随机化窗口内，特定治疗时间的基本原理也将通过调查每个病例的主治医师来记录。

所有随机分配的患者将在依多沙班开始后随访 90 天。 美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分将在基线、依多沙班开始后 7 天和 90 天进行评估。 将在基线、依多沙班开始后 7 天和 90 天使用改良的 Rankin 量表 (mRS) 评分评估功能结果。 蒙特利尔认知评估 (MoCA) 将在基线和依多沙班开始后第 90 天进行。 RNA 将用于对 HT 的风险进行分层。 90 天的功能结果将分为有利（mRS 评分 0-2）和不利（mRS 评分 3-6）。 将在第 90 天使用 EuroQol-5 维度 (EQ-5D) 和视觉模拟量表 (VAS) 评估生活质量。

除了诊断成像外，所有患者都将在基线（研究招募后 24 小时内）和依多沙班开始后 7±2 天进行非对比轴向 CT 扫描。 因此，所有患者将至少进行两次扫描（诊断和随机化前）。如果临床恶化，将重复 CT 扫描。 最初的 LASER 协议包括所有患者的 MRI 采集。 诊断性 CT 后，所有患者均接受 MRI，包括弥散加权成像（DWI 以评估急性梗死体积）、流体衰减逆恢复（FLAIR 以评估慢性梗塞和白质缺血变化体积）和磁敏感加权成像（SWI 以评估对于急性 HT 和慢性脑微出血）在随机化之前。 然而，在试验开始后不久，COVID-19 限制了对研究 MRI 协议的访问。 因此修改了协议，基线和第 7 天的成像数据都仅限于 CT。

行政架构：

病例报告表和数据监测将在现场完成。 所有成像数据都将在阿尔伯塔大学的中风成像实验室集中读取。

手续：

随机分组的患者每天一次接受 edoxaban 60 mg 治疗。 如果在随机分组时或研究期间存在以下任何特征，则艾多沙班剂量将减少至 30 mg，每天一次：使用 Cockcroft-Gault 方程或体重估计的肌酐清除率 (CrCl) 为每分钟 30 至 50 ml ≤ 60 公斤。 在开始使用依多沙班之前，所有患者都将按照临床护理标准进行治疗，使用抗血小板药物和抗凝药物预防深静脉血栓形成 (DVT)。 将记录随机分组前的任何抗血栓治疗。

成像程序和分析：

匿名的 dicom CT 数据将由两个对治疗组不知情的独立评估者评估梗塞区域的存在、数量和总体积。 梗塞体积将使用平面测量技术来测量。 在基线和第 7 天观察到的任何 HT 以及其他颅内出血将使用海德堡出血分类 (HBC) 进行分级。 在后续 CT 扫描中看到的事件 HT 被定义为新的或进行性 HT。 进行性 HT 将定义为基线和后续扫描之间严重程度的任何增加。 两名评级员将使用海德堡标准对 HT 进行评级。

RNA分析：

在基线 CT 时，血液样本将被吸入 PAXgene 管中进行 RNA 分析。 将通过 RNA 测序和逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 分离和测量 RNA。 发生 HT 的患者与未发生 HT 的患者之间的基因差异将通过如前所述针对协变量调整的方差分析来识别。 将使用已识别的基因开发预测模型。 开发的基因模型预测 HT 的能力将与其他与 HT 相关的因素进行比较，包括年龄、中风严重程度、梗塞体积。

端点：

主要研究终点是（新的或进展的）放射性 HT 的发生率。 次要终点是症状性 HT 的发生率，定义为梗塞脑组织内外的脑出血，PH > 1/3 的缺血性梗塞体积（HBC 中的 2 级）与临床恶化（NIHSS 评分恶化≥ 4）相关点）在治疗开始后 30 天内。 其他次要终点是随机化后 90 天内的复发性缺血性卒中、艾多沙班开始后 7±2 天随访 CT 上的复发性亚临床梗死、随机化后 90 天内的全身出血并发症发生率、第 7 天和第 90 天的 NIHSS、mRS 评分在第 7 天和第 90 天，第 90 天的 mRS 良好，90 天内的死亡率，通过 (EQ-5D) 和视觉模拟量表 (VAS) 评估的 90 天的生活质量，以及白细胞 RNA 预测 HT 的能力。

研究人员将使用标准化事件、决议和关联代码报告研究期间的严重不良事件 (SAE)，并将报告给当地人类研究伦理委员会。

样本量：

根据之前在急性中风中使用 DOAC 的开放标签研究，症状性 HT 的发生率可能为零，这就是我们将其作为次要终点的原因。 我们之前已经证明，连续影像学研究中无症状 HT 的发生率在基于 CT 的研究中低至 3%，在基于 MRI 的研究中高达 13%。 没有与随机分配到早期和晚期 DOAC 启动的患者无症状 HT 率差异相关的数据。 我们的目标是以合理的精度确定这两组的事件发生率。

样本量为 150 名患者，按 2:1（≤5 天：6-14 天）随机分配，可以检测到早期治疗组（n=100）中 3%（95% CI 0.6-8.5%）的无症状出血率) 和 4% (95% CI 0.5-13.7%) 在晚期治疗组 (n=50)。 因此，我们的置信区间宽度最大为 13.7%，允许足够的精度来证明早期治疗的安全性。 采用 2:1 随机化方法的基本原理是提高早期治疗组安全性估计的精确度，而不会显着降低功效。