Lixiana急性脳卒中評価レジストリ (LASER)

研究仮説:

研究者は、虚血性脳卒中から 5 日以内のエドキサバン開始は、抗凝固療法が遅れている患者と比較して、HT 率の増加とは関連しないという仮説を立てています。 CTを使用した連続画像は、エドキサバン開始後の放射線HTの割合を決定するために利用されます。 インシデントの放射線学的 HT 率は、エドキサバンの早期開始と遅延開始の安全性に関する客観的な性能基準として評価されます。 研究者はまた、脳卒中時に白血球で発現した RNA が、エドキサバンで治療された患者の HT のリスクを層別化できるという仮説を立てています。 研究者は、虚血性脳卒中の再発率を評価しますが、グループ間の違いは、試験サンプルサイズが小さいためにのみ仮説が生成されることを認識しています。

研究デザイン:

LASER は、無作為化対照、並行群、2 群、評価者盲検試験であり、関連するレジストリがあります。 5日以内に以前に既知または新たに診断されたAF関連の虚血性脳卒中の患者は、2：1から早期（5日以内）または遅延（6〜14日）のエドキサバン開始にランダム化されます。 虚血性脳卒中は、CT/MRI および/またはマルチモーダル CT での局所低灌流/血管閉塞で確認された急性局所脳梗塞の証拠として定義されます。時間。 総合的なカナダの脳卒中センターから合計 150 人の患者が登録されます。 適格な患者は、ベースラインイメージング後、症状の発症から 5 日以内に無作為化されます。 自発性実質出血（PH）（欧州共同急性脳卒中研究（ECASS））の患者は、ベースライン画像でPH1またはPH2のグレードは無作為化の対象にはなりません。 これらの患者は、LASER のレジストリ部分に含まれ、フォローアップは試験と同じになります。 これらの患者におけるエドキサバン開始のタイミングは、担当医師の裁量に委ねられます。

適格な患者は、オープンラベルの単純な無作為化手順に従って2：1で無作為化され、集中型のWebベースの無作為化プロセスであるResearch Electronic Data Capture（REDCap、ヴァンダービルト大学）を介して、早期（≤5日）または遅延（6〜14日）のエドキサバン開始になります。 . 早期群または遅延群に無作為に割り付けた後、特定の群でエドキサバン開始のタイミングを決定するのは、担当医師の裁量です。 無作為化ウィンドウ内での治療の特定のタイミングの理論的根拠も、それぞれの場合に治療する医師を調査することによって記録されます。

無作為化されたすべての患者は、エドキサバン開始後90日間追跡されます。 国立衛生研究所脳卒中尺度 (NIHSS) スコアは、ベースライン、エドキサバン開始の 7 日後および 90 日後に評価されます。 機能的結果は、ベースライン、エドキサバン開始の7日後および90日後の修正ランキンスケール（mRS）スコアで評価されます。 モントリオール認知評価 (MoCA) は、ベースライン時およびエドキサバン開始後 90 日目に実施されます。 RNA は、HT のリスクを階層化するために使用されます。 90 日目の機能転帰は、良好 (mRS スコア 0 ～ 2) と不利 (mRS スコア 3 ～ 6) に二分されます。 生活の質は、90 日目に EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) および Visual Analog Scale (VAS) で評価されます。

画像診断に加えて、すべての患者は、ベースライン時（試験募集から 24 時間以内）およびエドキサバン開始後 7±2 日で、非造影のアキシャル CT スキャンを受けます。 したがって、すべての患者は最低2回のスキャンを受けます（診断および事前無作為化）。臨床的に悪化した場合は、CTスキャンが繰り返されます。 元の LASER プロトコルには、すべての患者での MRI 取得が含まれていました。 診断用 CT に続いて、すべての患者は、拡散強調画像 (急性梗塞容積を評価するための DWI)、流体減衰逆回復 (慢性梗塞および白質虚血変化量を評価するための FLAIR) および感受性強調画像 (評価するための SWI) を含む MRI を受けることになった。無作為化前の急性 HT および慢性脳微小出血の場合）。 しかし、治験開始直後、COVID-19 の制限により、研究用 MRI プロトコルへのアクセスが制限されました。 したがって、プロトコルが修正され、ベースラインと 7 日目の両方の画像データは CT に限定されます。

管理構造:

症例報告フォームとデータモニタリングは現場で完了します。 すべての画像データは、アルバータ大学の脳卒中画像検査室で一元的に読み取られます。

手順:

無作為化された患者は、1日1回エドキサバン60 mgで治療されます。 無作為化時または研究中に以下の特徴のいずれかが存在する場合、エドキサバンの用量は 1 日 1 回 30 mg に減量されます。 ≤60kg。 エドキサバン開始前に、すべての患者は、深部静脈血栓症（DVT）予防のための抗血小板および抗凝固療法を使用して、臨床標準治療に従って治療されます。 無作為化前の抗血栓療法はすべて記録されます。

イメージングの手順と分析:

匿名化された dicom CT データは、梗塞を伴う領域の存在、数、および総容積について、治療群を知らされていない 2 人の独立した評価者によって評価されます。 梗塞体積は、面積測定技術を使用して測定されます。 ベースラインおよび 7 日目に見られる HT およびその他の頭蓋内出血は、ハイデルベルク出血分類 (HBC) を使用して等級付けされます。 フォローアップ CT スキャンで見られるインシデント HT は、新規または進行性 HT として定義されます。 プログレッシブ HT は、ベースラインとフォローアップ スキャンの間の重症度グレードの増加として定義されます。 2 人の評価者が、ハイデルベルク基準を使用して HT を評価します。

RNA分析:

ベースライン CT の時点で、RNA 分析のために血液サンプルを PAXgene チューブに採取します。 RNAは、RNA配列決定および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によって単離および測定されます。 HTを発症する患者とHTを発症しない患者との間で異なる遺伝子は、前述のように共変量について調整された分散分析によって同定される。 同定された遺伝子を使用して予測モデルが開発されます。 HT を予測する開発された遺伝子モデルの能力は、年齢、脳卒中の重症度、梗塞量などの HT に関連する他の要因と比較されます。

エンドポイント:

研究の主要エンドポイントは、(新規または進行性の) 放射線 HT の発生率です。 副次的評価項目は症候性 HT の発生率であり、臨床的悪化 (NIHSS スコアが 4 以上悪化) を伴う PH が虚血性梗塞の体積の 1/3 を超える (HBC のクラス 2)​​ 梗塞を起こした脳組織内および脳組織を超える脳内出血として定義されます。ポイント) 治療開始から 30 日以内。 その他の副次的評価項目は、無作為化から 90 日以内の再発性虚血性脳卒中、エドキサバン開始後 7±2 日でのフォローアップ CT での無症状の再発性梗塞、無作為化から 90 日以内の全身性出血性合併症率、7 日目および 90 日目の NIHSS、mRS スコアです。 7 日目と 90 日目、90 日目で良好な mRS、90 日以内の死亡率、(EQ-5D) とビジュアル アナログ スケール (VAS) によって評価された 90 日目の生活の質、および HT を予測する白血球 RNA の能力。

治験責任医師は、標​​準化された事象、解決および関連付けコードを使用して、試験期間内に重篤な有害事象 (SAE) を報告し、地域の人間研究倫理委員会に報告します。

サンプルサイズ：

急性脳卒中における DOAC の使用に関する以前の非盲検研究に基づくと、症候性 HT の発生率はゼロである可能性が高いため、これを副次評価項目にしました。 我々は以前、一連のイメージング研究における無症候性 HT の割合が、CT ベースの研究では 3% まで低く、MRI ベースの研究では最大 13% であることを実証しました。 早期 DOAC 開始と後期 DOAC 開始にランダム化された患者の無症候性 HT 率の違いに関連するデータはありません。 私たちの目的は、これら 2 つのグループのイベント率を妥当な精度で決定することです。

2:1 (≤5 日:6-14 日) に無作為化された 150 人の患者のサンプル サイズにより、早期治療群 (n=100) で 3% (95% CI 0.6-8.5%) の無症候性出血率を検出できます。 ) および後期治療群 (n=50) では 4% (95% CI 0.5-13.7%)。 したがって、信頼区間幅は最大 13.7% になり、早期治療の安全性を実証するのに十分な精度が得られます。 2:1 の無作為化アプローチを採用する理由は、実質的に検出力を失うことなく、早期治療群の安全性の推定値の精度を上げることです。