Lixiana Acute Stroke Evaluation Registry (LASER)

Studiehypotese:

Forskere antager, at påbegyndelse af edoxaban inden for fem dage efter iskæmisk slagtilfælde ikke vil være forbundet med øgede HT-rater i forhold til patienter, hvor antikoagulering er forsinket. Seriel billeddannelse ved hjælp af CT vil blive brugt til at bestemme hastigheden af ​​radiologisk HT efter edoxaban-initiering. Incident radiologiske HT-rater vil blive vurderet som objektive præstationskriterier for sikkerheden ved tidlig versus forsinket edoxaban-initiering. Forskere antager også, at RNA udtrykt i leukocytter på tidspunktet for slagtilfælde kan stratificere risikoen for HT hos patienter behandlet med edoxaban. Forskere vil vurdere frekvensen af ​​tilbagevendende iskæmisk slagtilfælde, men anerkender, at eventuelle forskelle mellem grupperne kun vil være hypotesegenererende på grund af den lille prøvestørrelse.

Studere design:

LASER er et randomiseret kontrolleret, parallel-gruppe, to-arm, assessor-blindet forsøg med et tilhørende register. Patienter med tidligere kendt eller nydiagnosticeret AF-relateret iskæmisk slagtilfælde inden for fem dage vil blive randomiseret 2:1 til tidlig (≤ 5 dage) eller forsinket (6-14 dage) edoxabanstart. Iskæmisk slagtilfælde vil blive defineret som tegn på akut fokal cerebral infarkt bekræftet på CT/MRI og/eller fokal hypoperfusion/karokklusion på multimodal CT eller ved pludselige fokale og objektive neurologiske mangler (dvs. NIHSS ≥ 1) af formodet iskæmisk oprindelse, der vedvarer > 24 timer. I alt 150 patienter fra et omfattende canadisk apopleksicenter vil blive tilmeldt. Kvalificerede patienter vil blive randomiseret inden for fem dage efter symptomdebut efter baseline-billeddannelse. Patienter med spontan parenkymal blødning (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) grad PH1 eller PH2 på baseline-billeddannelsen vil ikke være berettiget til randomisering. Disse patienter vil blive inkluderet i registerdelen af ​​LASER, og opfølgningen vil være identisk med den i forsøget. Tidspunktet for påbegyndelse af edoxaban hos disse patienter vil være efter den behandlende læges skøn.

Kvalificerede patienter vil blive randomiseret 2:1 efter simpel randomiseringsprocedure med åben etiket til tidlig (≤ 5 dage) eller forsinket (6-14 dage) edoxaban-initiering via en centraliseret webbaseret randomiseringsproces, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt university) . Efter randomisering til tidlige eller forsinkede arme vil beslutningen om at time edoxabaninitieringen inden for den specifikke arm være efter den behandlende læges skøn. Begrundelsen for den specifikke behandlingstid, inden for randomiseringsvinduet, vil også blive registreret ved at undersøge den behandlende læge i hvert enkelt tilfælde.

Alle randomiserede patienter vil blive fulgt i 90 dage efter påbegyndelse af edoxaban. En National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) score vil blive vurderet ved baseline, 7 og 90 dage efter edoxaban-initiering. Funktionelt resultat vil blive vurderet med en modificeret Rankin Scale (mRS) score ved baseline, 7 og 90 dage efter edoxaban initiering. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) vil blive udført ved baseline og dag 90 efter edoxaban-initiering. RNA vil blive brugt til at stratificere risikoen for HT. Funktionelt resultat efter 90 dage vil blive dikotomiseret som gunstigt (mRS-score 0-2) og ugunstigt (mRS-score 3-6). Livskvalitet vil blive vurderet med EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) og Visual Analog Scale (VAS) på dag 90.

Ud over billeddiagnostik vil alle patienter have en ikke-kontrast, aksial CT-scanning ved baseline (inden for 24 timer fra undersøgelsesrekruttering) og 7±2 dage efter påbegyndelse af edoxaban. Derfor vil alle patienter have minimum to scanninger (diagnostisk og præ-randomisering). Ved klinisk forværring vil CT-scanninger blive gentaget. Den originale LASER-protokol inkluderede MRI-optagelse hos alle patienter. Efter diagnostisk CT skulle alle patienter gennemgå MR, inklusive diffusionsvægtet billeddannelse (DWI til vurdering af det akutte infarktvolumen), Fluid Attenuated Inverse Recovery (FLAIR til vurdering af kroniske infarkter og iskæmisk forandringsvolumen for hvid substans) og følsomhedsvægtet billeddannelse (SWI til vurdering af for akut HT og kroniske cerebrale mikroblødninger) før randomisering. Kort efter påbegyndelse af forsøg begrænsede COVID-19-restriktioner imidlertid adgangen til forsknings-MRI-protokoller. Protokollen blev derfor ændret, og både baseline og dag 7 billeddannelsesdata er begrænset til CT.

Administrativ struktur:

Sagsrapportskemaer og dataovervågning vil blive udfyldt på stedet. Alle billeddata vil blive læst centralt på Stroke Imaging Laboratory ved University of Alberta.

Procedurer:

Randomiserede patienter vil blive behandlet med edoxaban 60 mg én gang dagligt. Edoxaban-dosis vil blive reduceret til 30 mg én gang dagligt, hvis nogen af ​​følgende karakteristika er til stede på tidspunktet for randomiseringen eller under undersøgelsen: estimeret kreatininclearance (CrCl) på 30 til 50 ml pr. minut ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning eller kropsvægt ≤ 60 kg. Forud for påbegyndelse af edoxaban vil alle patienter blive behandlet i henhold til den kliniske standard for pleje ved hjælp af blodpladehæmmende(r) og antikoagulering til dyb venetrombose (DVT) profylakse. Enhver antitrombotisk behandling før randomisering vil blive registreret.

Billedbehandlingsprocedurer og analyse:

Anonymiserede dicom CT-data vil blive vurderet af to uafhængige vurderere, blindet til behandlingsgruppe, for tilstedeværelse, antal og total volumen af ​​regioner med infarkt. Infarktvolumener vil blive målt ved hjælp af planimetriske teknikker. Enhver HT, såvel som anden intrakraniel blødning, set ved baseline og dag 7 vil blive klassificeret ved hjælp af Heidelberg Bleeding Classification (HBC). Hændelse HT set på opfølgende CT-skanning defineres som ny eller progressiv HT. Progressiv HT vil blive defineret som enhver stigning i sværhedsgraden mellem baseline og opfølgningsscanning. To bedømmere vil bedømme HT ved hjælp af Heidelberg-kriterierne.

RNA-analyse:

En blodprøve vil blive udtaget i et PAXgene-rør til RNA-analyse på tidspunktet for baseline-CT. RNA vil blive isoleret og målt ved RNA-sekventering og revers transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR). Gener, der er forskellige mellem patienter, der udvikler HT sammenlignet med dem uden HT, vil blive identificeret ved variansanalyse justeret for kovariater som tidligere beskrevet. En forudsigelsesmodel vil blive udviklet ved hjælp af de identificerede gener. Den udviklede genmodels evne til at forudsige HT vil blive sammenlignet med andre faktorer forbundet med HT, herunder alder, slagtilfælde, sværhedsgrad, infarktvolumen.

Slutpunkter:

Studiets primære endepunkt er frekvensen af ​​hændelse (ny eller progressiv) radiologisk HT. Det sekundære endepunkt er frekvensen af ​​symptomatisk HT, defineret som intracerebral blødning i og uden for infarkteret hjernevæv med PH >1/3 volumenet af det iskæmiske infarkt (Klasse 2 i HBC) forbundet med klinisk forringelse (forværring af NIHSS-score med ≥ 4 point) inden for 30 dage efter behandlingsstart. Andre sekundære endepunkter er tilbagevendende iskæmisk slagtilfælde inden for 90 dage efter randomisering, tilbagevendende subkliniske infarkter ved opfølgnings-CT 7±2 dage efter påbegyndelse af edoxaban, systemisk hæmoragisk komplikationsfrekvens inden for 90 dage efter randomisering, NIHSS på dag 7 og 90, mRS-score på dag 7 og 90, gunstig mRS på dag 90 og dødelighed inden for 90 dage, livskvalitet efter 90 dage vurderet ved (EQ-5D) og Visual Analog Scale (VAS), og leukocyt-RNAs evne til at forudsige HT.

Efterforskere vil rapportere alvorlige uønskede hændelser (SAE) inden for undersøgelsesperioden ved hjælp af standardiserede hændelses-, opløsnings- og tilknytningskoder, og de vil blive rapporteret til det lokale Human Research Ethics Board.

Prøvestørrelse:

Baseret på tidligere åbne undersøgelser af DOAC-brug ved akut slagtilfælde er frekvensen af ​​symptomatisk HT sandsynligvis nul, hvorfor vi har gjort dette til et sekundært endepunkt. Vi har tidligere vist, at frekvensen af ​​asymptomatisk HT i serielle billeddannelsesstudier er så lavere som 3 % i CT-baserede undersøgelser og op til 13 % i MRI-baserede undersøgelser. Der er ingen data relateret til forskellen i asymptomatiske HT-rater hos patienter randomiseret til tidlig versus sen DOAC-start. Vores mål er at bestemme begivenhedsraterne i disse to grupper med rimelig præcision.

En prøvestørrelse på 150 patienter, randomiseret 2:1 (≤5 dage:6-14 dage) vil tillade påvisning af en asymptomatisk blødningsrate på 3% (95% CI 0,6-8,5%) i den tidlige behandlingsarm (n=100) ) og 4 % (95 % CI 0,5-13,7 %) i den sene behandlingsarm (n=50). Således vil vi have en konfidensintervalbredde på maksimalt 13,7 %, hvilket giver tilstrækkelig præcision til at demonstrere sikkerheden ved tidlig behandling. Begrundelsen for at anvende en 2:1 randomiseringstilgang er at øge præcisionen omkring estimat af sikkerhed i den tidlige behandlingsarm, uden at miste magten væsentligt.