Lixiana Akutt Stroke Evaluation Register (LASER)

Studiehypotese:

Forskere antar at edoksabanstart innen fem dager etter iskemisk hjerneslag ikke vil være assosiert med økte HT-frekvenser i forhold til pasienter hvor antikoagulasjonen er forsinket. Seriell avbildning ved bruk av CT vil bli brukt for å bestemme frekvensen av radiologisk HT etter edoksaban-initiering. Hendelsesradiologiske HT-rater vil bli vurdert som objektive ytelseskriterier for sikkerheten ved tidlig versus forsinket edoksabanstart. Etterforskere antar også at RNA uttrykt i leukocytter på tidspunktet for hjerneslag kan stratifisere risikoen for HT hos pasienter behandlet med edoksaban. Etterforskere vil vurdere frekvensen av tilbakevendende iskemisk hjerneslag, men innser at eventuelle forskjeller mellom grupper vil være hypotesegenererende kun på grunn av den lille prøvestørrelsen.

Studere design:

LASER er en randomisert kontrollert, parallell-gruppe, to-arm, assessor-blindet studie med tilhørende register. Pasienter med tidligere kjent eller nylig diagnostisert AF-relatert iskemisk hjerneslag innen fem dager vil randomiseres 2:1 til tidlig (≤ 5 dager) eller forsinket (6-14 dager) edoksabanstart. Iskemisk hjerneslag vil bli definert som tegn på akutt fokalt hjerneinfarkt bekreftet på CT/MR og/eller fokal hypoperfusjon/karokklusjon på multimodal CT, eller ved plutselige fokale og objektive nevrologiske mangler (dvs. NIHSS ≥ 1) av antatt iskemisk opprinnelse som vedvarer > 24 timer. Totalt hundre og femti pasienter fra et omfattende kanadisk slagsenter vil bli registrert. Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert innen fem dager etter symptomdebut etter baseline-avbildning. Pasienter med spontan parenkymal blødning (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) grad PH1 eller PH2 på baseline imaging vil ikke være kvalifisert for randomisering. Disse pasientene vil bli inkludert i registerdelen av LASER og oppfølgingen vil være identisk med den i studien. Tidspunktet for oppstart av edoksaban hos disse pasientene vil være opp til den behandlende legens skjønn.

Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert 2:1 etter åpen enkel randomiseringsprosedyre til tidlig (≤ 5 dager) eller forsinket (6-14 dager) edoksabaninitiering via en sentralisert nettbasert randomiseringsprosess, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt university) . Etter randomisering til tidlige eller forsinkede armer, vil beslutningen om å time edoksabaninitieringen innenfor den spesifikke armen være etter den behandlende legens skjønn. Begrunnelsen for det spesifikke tidspunktet for behandling, innenfor randomiseringsvinduet, vil også bli registrert ved å kartlegge den behandlende legen i hvert enkelt tilfelle.

Alle randomiserte pasienter vil bli fulgt i 90 dager etter oppstart av edoksaban. En National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)-score vil bli vurdert ved baseline, 7 og 90 dager etter edoxaban-initiering. Funksjonelt utfall vil bli vurdert med en modifisert Rankin Scale (mRS)-score ved baseline, 7 og 90 dager etter edoksaban-initiering. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) vil bli utført ved baseline og dag 90 etter edoxaban-initiering. RNA vil bli brukt til å stratifisere risikoen for HT. Funksjonelt utfall ved 90 dager vil bli dikotomisert som gunstig (mRS-score 0-2) og ugunstig (mRS-score 3-6). Livskvalitet vil bli vurdert med EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) og Visual Analog Scale (VAS) på dag 90.

I tillegg til bildediagnostikk vil alle pasienter ha en ikke-kontrast, aksial CT-skanning ved baseline (innen 24 timer fra studierekruttering) og 7±2 dager etter edoksabanstart. Derfor vil alle pasienter ha minimum to skanninger (diagnostisk og pre-randomisering). Ved klinisk forverring vil CT-skanning gjentas. Den originale LASER-protokollen inkluderte MRI-innsamling hos alle pasienter. Etter diagnostisk CT skulle alle pasienter gjennomgå MR inkludert diffusjonsvektet avbildning (DWI for å vurdere det akutte infarktvolumet), Fluid Attenuated Inverse Recovery (FLAIR for å vurdere kroniske infarkter og iskemisk endringsvolum for hvit substans) og mottakelighetsvektet avbildning (SWI for å vurdere for akutt HT og kroniske cerebrale mikroblødninger) før randomisering. Kort tid etter igangsetting av forsøk begrenset covid-19-restriksjoner imidlertid tilgangen til MR-forskningsprotokoller. Protokollen ble derfor endret og både baseline og dag 7 bildedata er begrenset til CT.

Administrativ struktur:

Saksrapportskjema og dataovervåking vil bli utfylt på stedet. Alle bildedata vil bli lest sentralt ved Stroke Imaging Laboratory ved University of Alberta.

Prosedyrer:

Randomiserte pasienter vil bli behandlet med edoksaban 60 mg én gang daglig. Edoksaban-dosen vil reduseres til 30 mg én gang daglig hvis noen av følgende karakteristika er tilstede ved randomiseringstidspunktet eller under studien: estimert kreatininclearance (CrCl) på 30 til 50 ml per minutt ved bruk av Cockcroft-Gault Equation eller kroppsvekt ≤ 60 kg. Før oppstart med edoksaban vil alle pasienter bli behandlet i henhold til den kliniske standarden for behandling ved å bruke antiplate(r) og antikoagulasjon for dyp venetrombose (DVT) profylakse. Eventuell antitrombotisk behandling før randomisering vil bli registrert.

Bildeprosedyrer og analyse:

Anonymiserte dicom CT-data vil bli vurdert av to uavhengige vurderere, blindet til behandlingsgruppe, for tilstedeværelse, antall og totalt volum av regioner med infarkt. Infarktvolumer vil bli målt ved hjelp av planimetriske teknikker. Enhver HT, så vel som annen intrakraniell blødning, sett ved baseline og dag 7 vil bli gradert ved hjelp av Heidelberg Bleeding Classification (HBC). Hendelse HT sett på oppfølgende CT-skanning er definert som ny eller progressiv HT. Progressiv HT vil bli definert som enhver økning i alvorlighetsgraden mellom baseline og oppfølgingsskanning. To vurderere vil vurdere HT ved å bruke Heidelberg-kriteriene.

RNA-analyse:

En blodprøve vil bli tatt inn i et PAXgene-rør for RNA-analyse på tidspunktet for baseline-CT. RNA vil bli isolert og målt ved RNA-sekvensering og revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR). Gener som er forskjellige mellom pasienter som utvikler HT sammenlignet med de uten HT vil bli identifisert ved variansanalyse justert for kovariater som tidligere beskrevet. En prediksjonsmodell vil bli utviklet ved å bruke de identifiserte genene. Evnen til den utviklede genmodellen til å forutsi HT vil bli sammenlignet med andre faktorer assosiert med HT inkludert alder, alvorlighetsgrad av slag, infarktvolum.

Endepunkter:

Det primære studieendepunktet er frekvensen av hendelser (ny eller progressiv) radiologisk HT. Det sekundære endepunktet er frekvensen av symptomatisk HT, definert som intracerebral blødning i og utenfor infarkt hjernevev med PH >1/3 volumet av det iskemiske infarktet (klasse 2 i HBC) assosiert med klinisk forverring (forverring av NIHSS-skåre med ≥ 4) poeng) innen 30 dager etter behandlingsstart. Andre sekundære endepunkter er tilbakevendende iskemisk hjerneslag innen 90 dager etter randomisering, tilbakevendende subkliniske infarkter ved oppfølgings-CT 7±2 dager etter edoksabanstart, systemisk hemorragisk komplikasjonsrate innen 90 dager etter randomisering, NIHSS på dag 7 og 90, mRS-score. på dag 7 og 90, gunstig mRS på dag 90, og dødelighet innen 90 dager, livskvalitet ved 90 dager vurdert av (EQ-5D) og Visual Analog Scale (VAS), og leukocytt-RNAs evne til å forutsi HT.

Etterforskere vil rapportere alvorlige bivirkninger (SAE) i løpet av studieperioden ved å bruke standardiserte hendelses-, oppløsnings- og assosiasjonskoder, og de vil bli rapportert til det lokale Human Research Ethics Board.

Eksempelstørrelse:

Basert på tidligere åpne studier av DOAC-bruk ved akutt hjerneslag, er frekvensen av symptomatisk HT sannsynligvis null, og det er derfor vi har gjort dette til et sekundært endepunkt. Vi har tidligere vist at frekvensen av asymptomatisk HT i seriebildestudier er så lavere som 3 % i CT-baserte studier og opptil 13 % i MR-baserte studier. Det er ingen data relatert til forskjellen i asymptomatiske HT-frekvenser hos pasienter randomisert til tidlig versus sen DOAC-start. Vårt mål er å bestemme hendelsesratene i disse to gruppene med rimelig presisjon.

En prøvestørrelse på 150 pasienter, randomisert 2:1 (≤5 dager:6-14 dager) vil tillate påvisning av en asymptomatisk blødningsrate på 3% (95% KI 0,6-8,5%) i den tidlige behandlingsarmen (n=100 ) og 4 % (95 % KI 0,5-13,7 %) i den sene behandlingsarmen (n=50). Dermed vil vi ha en konfidensintervallbredde på maksimalt 13,7 %, noe som tillater nok presisjon til å demonstrere sikkerheten ved tidlig behandling. Begrunnelsen for å ta i bruk en 2:1 randomiseringstilnærming er å øke presisjonen rundt estimatet av sikkerhet i den tidlige behandlingsarmen, uten å miste kraft i vesentlig grad.