Lixiana Register zur Bewertung akuter Schlaganfälle (LASER)

Studienhypothese:

Die Forscher gehen davon aus, dass der Beginn der Behandlung mit Edoxaban innerhalb von fünf Tagen nach dem ischämischen Schlaganfall im Vergleich zu Patienten, bei denen die Antikoagulation verzögert wird, nicht mit erhöhten HT-Raten einhergeht. Serielle Bildgebung mittels CT wird verwendet, um die Rate der radiologischen HT nach Beginn der Behandlung mit Edoxaban zu bestimmen. Als objektives Leistungskriterium für die Sicherheit eines frühen versus verzögerten Behandlungsbeginns mit Edoxaban werden radiologische HT-Raten bewertet. Die Forscher nehmen auch an, dass RNA, die zum Zeitpunkt eines Schlaganfalls in Leukozyten exprimiert wird, das HT-Risiko bei Patienten, die mit Edoxaban behandelt werden, stratifizieren kann. Die Ermittler werden die Rate des wiederkehrenden ischämischen Schlaganfalls bewerten, aber erkennen, dass alle Unterschiede zwischen den Gruppen aufgrund der kleinen Stichprobengröße nur Hypothesen generieren.

Studiendesign:

LASER ist eine randomisierte, kontrollierte, zweiarmige, Assessoren-verblindete Parallelgruppenstudie mit zugehörigem Register. Patienten mit vorbekanntem oder neu diagnostiziertem ischämischem Schlaganfall im Zusammenhang mit VHF innerhalb von fünf Tagen werden im Verhältnis 2:1 zu einem frühen (≤ 5 Tage) oder verzögerten (6-14 Tage) Edoxaban-Einsatz randomisiert. Ein ischämischer Schlaganfall wird definiert als Anzeichen eines akuten fokalen Hirninfarkts, bestätigt auf CT/MRT und/oder fokaler Hypoperfusion/Gefäßverschluss auf multimodaler CT, oder durch plötzliche fokale und objektive neurologische Defizite (d. h. NIHSS ≥ 1) mutmaßlich ischämischer Ursache, die > 24 Jahre andauern Std. Insgesamt werden 150 Patienten aus einem umfassenden kanadischen Schlaganfallzentrum aufgenommen. Geeignete Patienten werden innerhalb von fünf Tagen nach Auftreten der Symptome nach der Ausgangsbildgebung randomisiert. Patienten mit spontaner Parenchymblutung (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) Grad PH1 oder PH2 bei der Ausgangsbildgebung kommen nicht für eine Randomisierung in Frage. Diese Patienten werden in den Registerteil von LASER aufgenommen, und die Nachsorge ist identisch mit der in der Studie. Der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Edoxaban bei diesen Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Geeignete Patienten werden 2:1 nach einem einfachen Open-Label-Randomisierungsverfahren zu einer frühen (≤ 5 Tage) oder verzögerten (6-14 Tage) Edoxaban-Initiation über ein zentralisiertes webbasiertes Randomisierungsverfahren, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt University) randomisiert. . Nach der Randomisierung in den frühen oder verzögerten Arm liegt die Entscheidung, den Beginn der Behandlung mit Edoxaban innerhalb des spezifischen Arms zu planen, im Ermessen des behandelnden Arztes. Die Begründung für den konkreten Behandlungszeitpunkt innerhalb des Randomisierungsfensters wird ebenfalls durch Befragung des jeweils behandelnden Arztes erhoben.

Alle randomisierten Patienten werden nach Behandlungsbeginn mit Edoxaban 90 Tage lang nachbeobachtet. Ein National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) Score wird zu Studienbeginn, 7 und 90 Tage nach Beginn der Behandlung mit Edoxaban bewertet. Das funktionelle Ergebnis wird anhand einer modifizierten Rankin-Skala (mRS) zu Studienbeginn, 7 und 90 Tage nach Beginn der Behandlung mit Edoxaban bewertet. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) wird zu Studienbeginn und Tag 90 nach Beginn der Behandlung mit Edoxaban durchgeführt. RNA wird verwendet, um das HT-Risiko zu stratifizieren. Das funktionelle Ergebnis nach 90 Tagen wird als günstig (mRS-Score 0-2) und ungünstig (mRS-Score 3-6) dichotomisiert. Die Lebensqualität wird mit der EuroQol-5-Dimension (EQ-5D) und der visuellen Analogskala (VAS) am 90. Tag bewertet.

Zusätzlich zur diagnostischen Bildgebung wird bei allen Patienten zu Studienbeginn (innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme in die Studie) und 7 ± 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit Edoxaban ein axialer CT-Scan ohne Kontrastmittel durchgeführt. Daher werden bei allen Patienten mindestens zwei Scans durchgeführt (Diagnostik und Prä-Randomisierung). Im Falle einer klinischen Verschlechterung werden die CT-Scans wiederholt. Das ursprüngliche LASER-Protokoll beinhaltete bei allen Patienten eine MRT-Erfassung. Nach der diagnostischen CT wurden alle Patienten einer MRT unterzogen, einschließlich diffusionsgewichteter Bildgebung (DWI zur Beurteilung des akuten Infarktvolumens), Fluid Attenuated Inverse Recovery (FLAIR zur Beurteilung des chronischen Infarkts und des Volumens der ischämischen Veränderung der weißen Substanz) und suszeptibilitätsgewichteter Bildgebung (SWI zur Beurteilung für akute HT und chronische zerebrale Mikroblutungen) vor der Randomisierung. Kurz nach Beginn der Studie beschränkten COVID-19-Einschränkungen jedoch den Zugang zu Forschungs-MRT-Protokollen. Das Protokoll wurde daher geändert und sowohl die Basislinien- als auch die Tag-7-Bildgebungsdaten sind auf CT beschränkt.

Verwaltungsstruktur:

Fallberichtsformulare und Datenüberwachung werden vor Ort ausgefüllt. Alle Bilddaten werden zentral im Stroke Imaging Laboratory der University of Alberta ausgelesen.

Verfahren:

Randomisierte Patienten werden einmal täglich mit Edoxaban 60 mg behandelt. Die Edoxaban-Dosis wird auf 30 mg einmal täglich reduziert, wenn eines der folgenden Merkmale zum Zeitpunkt der Randomisierung oder während der Studie vorliegt: geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) von 30 bis 50 ml pro Minute gemäß Cockcroft-Gault-Gleichung oder Körpergewicht ≤ 60 kg. Vor Beginn der Behandlung mit Edoxaban werden alle Patienten gemäß dem klinischen Behandlungsstandard mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulation zur Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose (TVT) behandelt. Jede antithrombotische Therapie vor der Randomisierung wird aufgezeichnet.

Bildgebende Verfahren und Analyse:

Anonymisierte dicom CT-Daten werden von zwei unabhängigen Ratern, die gegenüber der Behandlungsgruppe verblindet sind, auf das Vorhandensein, die Anzahl und das Gesamtvolumen von Regionen mit Infarkt beurteilt. Die Infarktvolumina werden mit planimetrischen Techniken gemessen. Jede HT sowie andere intrakranielle Blutungen, die zu Studienbeginn und an Tag 7 beobachtet werden, werden anhand der Heidelberger Blutungsklassifikation (HBC) eingestuft. Eine bei einem Nachfolge-CT-Scan festgestellte HT wird als neue oder fortschreitende HT definiert. Progressive HT wird definiert als jede Zunahme des Schweregrades zwischen dem Ausgangs- und dem Folgescan. Zwei Bewerter bewerten den HT nach den Heidelberg-Kriterien.

RNA-Analyse:

Zum Zeitpunkt der Baseline-CT wird eine Blutprobe zur RNA-Analyse in ein PAXgene-Röhrchen entnommen. RNA wird isoliert und durch RNA-Sequenzierung und reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen. Gene, die sich zwischen Patienten, die HT entwickeln, im Vergleich zu denen ohne HT unterscheiden, werden durch Varianzanalyse identifiziert, die für Kovariaten, wie zuvor beschrieben, adjustiert wurde. Anhand der identifizierten Gene wird ein Vorhersagemodell entwickelt. Die Fähigkeit des entwickelten Genmodells zur Vorhersage von HT wird mit anderen Faktoren verglichen, die mit HT assoziiert sind, darunter Alter, Schweregrad des Schlaganfalls und Infarktvolumen.

Endpunkte:

Der primäre Studienendpunkt ist die Rate der neu auftretenden (neuen oder fortschreitenden) radiologischen HT. Der sekundäre Endpunkt ist die Rate symptomatischer HT, definiert als intrazerebrale Blutung innerhalb und außerhalb des infarzierten Hirngewebes mit einem PH > 1/3 des Volumens des ischämischen Infarkts (Klasse 2 bei HBC), verbunden mit einer klinischen Verschlechterung (Verschlechterung des NIHSS-Scores um ≥ 4 Punkte) innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn. Andere sekundäre Endpunkte sind rezidivierender ischämischer Schlaganfall innerhalb von 90 Tagen nach Randomisierung, rezidivierende subklinische Infarkte im Follow-up-CT 7 ± 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit Edoxaban, systemische hämorrhagische Komplikationsrate innerhalb von 90 Tagen nach Randomisierung, NIHSS an Tag 7 und 90, mRS-Score an Tag 7 und 90, günstiges mRS an Tag 90 und Sterblichkeit innerhalb von 90 Tagen, Lebensqualität nach 90 Tagen, bewertet durch (EQ-5D) und visuelle Analogskala (VAS), und Fähigkeit der Leukozyten-RNA, HT vorherzusagen.

Die Prüfärzte melden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) innerhalb des Studienzeitraums unter Verwendung standardisierter Ereignis-, Lösungs- und Assoziationscodes und melden sie dem lokalen Human Research Ethics Board.

Probengröße:

Basierend auf früheren Open-Label-Studien zur Anwendung von DOAC bei akutem Schlaganfall ist die Rate symptomatischer HT wahrscheinlich gleich null, weshalb wir dies zu einem sekundären Endpunkt gemacht haben. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Rate asymptomatischer HT in seriellen Bildgebungsstudien bei 3 % in CT-basierten Studien und bis zu 13 % in MRT-basierten Studien liegt. Es liegen keine Daten bezüglich des Unterschieds in den asymptomatischen HT-Raten bei Patienten vor, die für einen frühen versus späten DOAK-Einstieg randomisiert wurden. Unser Ziel ist es, die Ereignisraten in diesen beiden Gruppen mit angemessener Genauigkeit zu bestimmen.

Eine Stichprobengröße von 150 Patienten, randomisiert 2:1 (≤5 Tage:6–14 Tage), ermöglicht den Nachweis einer asymptomatischen Blutungsrate von 3 % (95 % KI 0,6–8,5 %) im frühen Behandlungsarm (n = 100 ) und 4 % (95 % KI 0,5–13,7 %) im späten Behandlungsarm (n = 50). Somit haben wir eine Konfidenzintervallbreite von maximal 13,7 %, was genügend Präzision ermöglicht, um die Sicherheit einer frühen Behandlung zu demonstrieren. Der Grund für die Annahme eines 2:1-Randomisierungsansatzes besteht darin, die Präzision um die Schätzung der Sicherheit im frühen Behandlungsarm herum zu erhöhen, ohne wesentlich an Aussagekraft zu verlieren.