Registro de Avaliação de AVC Agudo de Lixiana (LASER)

Hipótese do estudo:

Os investigadores levantam a hipótese de que o início do edoxabano dentro de cinco dias após o AVC isquêmico não estará associado ao aumento das taxas de HT, em relação aos pacientes nos quais a anticoagulação é retardada. Imagens seriadas usando TC serão utilizadas para determinar a taxa de HT radiológica após o início do edoxaban. As taxas radiológicas incidentes de HT serão avaliadas como critérios objetivos de desempenho para a segurança do início precoce versus tardio do edoxaban. Os investigadores também levantam a hipótese de que o RNA expresso em leucócitos no momento do AVC pode estratificar o risco de HT em pacientes tratados com edoxabana. Os investigadores avaliarão a taxa de AVC isquêmico recorrente, mas reconhecerão que quaisquer diferenças entre os grupos serão hipóteses geradas apenas devido ao pequeno tamanho da amostra do estudo.

Design de estudo:

O LASER é um estudo randomizado, controlado, de grupos paralelos, de dois braços, avaliador cego com um registro associado. Pacientes com AVC isquêmico relacionado à FA previamente conhecido ou diagnosticado recentemente dentro de cinco dias serão randomizados 2:1 para início precoce (≤ 5 dias) ou tardio (6-14 dias) de edoxabana. O AVC isquêmico será definido como evidência de infarto cerebral focal agudo confirmado na TC/RM e/ou hipoperfusão focal/oclusão do vaso na TC multimodal, ou por déficits neurológicos focais e objetivos súbitos (isto é, NIHSS ≥ 1) de origem isquêmica presumida persistente > 24 horas. Um total de cento e cinquenta pacientes de um abrangente centro canadense de AVC será inscrito. Os pacientes elegíveis serão randomizados dentro de cinco dias após o início dos sintomas após a imagem inicial. Pacientes com hemorragia parenquimatosa espontânea (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) grau PH1 ou PH2 na imagem inicial não serão elegíveis para randomização. Esses pacientes serão incluídos na parte de registro do LASER e o acompanhamento será idêntico ao do estudo. O momento de início do edoxabano nesses pacientes ficará a critério do médico assistente.

Os pacientes elegíveis serão randomizados 2:1 seguindo o procedimento de randomização simples de rótulo aberto para início precoce (≤ 5 dias) ou tardio (6-14 dias) de edoxabana por meio de um processo de randomização centralizado baseado na web, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt university) . Após a randomização para os braços inicial ou tardio, a decisão de cronometrar o início do edoxabano no braço específico ficará a critério do médico assistente. A justificativa para o momento específico do tratamento, dentro da janela de randomização, também será registrada por meio de uma pesquisa com o médico assistente em cada caso.

Todos os pacientes randomizados serão acompanhados por 90 dias após o início do edoxaban. Uma pontuação da Escala de AVC do Instituto Nacional de Saúde (NIHSS) será avaliada no início, 7 e 90 dias após o início do edoxaban. O resultado funcional será avaliado com uma pontuação da Escala de Rankin modificada (mRS) no início, 7 e 90 dias após o início do edoxaban. A Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) será realizada no início do estudo e no dia 90 após o início do edoxabano. O RNA será usado para estratificar o risco de HT. O resultado funcional em 90 dias será dicotomizado como favorável (escore mRS 0-2) e desfavorável (escore mRS 3-6). A qualidade de vida será avaliada com o EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) e a Escala Visual Analógica (VAS) no dia 90.

Além do diagnóstico por imagem, todos os pacientes farão uma tomografia computadorizada axial sem contraste no início do estudo (dentro de 24 horas a partir do recrutamento do estudo) e 7±2 dias após o início do edoxaban. Portanto, todos os pacientes terão um mínimo de dois exames (diagnóstico e pré-randomização). Em caso de deterioração clínica, os exames de TC serão repetidos. O protocolo LASER original incluía aquisição de RM em todos os pacientes. Após a TC diagnóstica, todos os pacientes foram submetidos a ressonância magnética, incluindo imagens ponderadas em difusão (DWI para avaliar o volume do infarto agudo), recuperação inversa atenuada por fluidos (FLAIR para avaliar os volumes de infarto crônico e alterações isquêmicas da substância branca) e imagens ponderadas por suscetibilidade (SWI para avaliar para HT aguda e micro-hemorragias cerebrais crônicas) antes da randomização. Logo após o início do estudo, no entanto, as restrições do COVID-19 limitaram o acesso aos protocolos de pesquisa de ressonância magnética. O protocolo foi, portanto, alterado e os dados de imagem da linha de base e do dia 7 são limitados à TC.

Estrutura Administrativa:

Formulários de relatório de caso e monitoramento de dados serão preenchidos no local. Todos os dados de imagem serão lidos centralmente no Stroke Imaging Laboratory da Universidade de Alberta.

Procedimentos:

Os pacientes randomizados serão tratados com edoxaban 60 mg uma vez ao dia. A dose de edoxabana será reduzida para 30 mg uma vez ao dia se qualquer uma das seguintes características estiver presente no momento da randomização ou durante o estudo: depuração estimada de creatinina (CrCl) de 30 a 50 ml por minuto usando a equação de Cockcroft-Gault ou peso corporal ≤ 60kg. Antes do início do edoxabano, todos os pacientes serão tratados de acordo com o padrão clínico de tratamento usando antiplaquetário(s) e anticoagulação para profilaxia de trombose venosa profunda (TVP). Qualquer terapia antitrombótica antes da randomização será registrada.

Procedimentos de imagem e análise:

Os dados anonimizados do dicom CT serão avaliados por dois avaliadores independentes, cegos para o grupo de tratamento, quanto à presença, número e volume total de regiões com infarto. Os volumes de infarto serão medidos usando técnicas planimétricas. Qualquer HT, assim como outras hemorragias intracranianas, observadas no início e no dia 7 serão classificadas usando a Classificação de Sangramento de Heidelberg (HBC). O incidente de HT observado na tomografia computadorizada de acompanhamento é definido como HT novo ou progressivo. A HT progressiva será definida como qualquer aumento no grau de gravidade entre a linha de base e a varredura de acompanhamento. Dois avaliadores avaliarão o HT usando os critérios de Heidelberg.

Análise de RNA:

Uma amostra de sangue será coletada em um tubo PAXgene para análise de RNA no momento da TC de linha de base. O RNA será isolado e medido por sequenciamento de RNA e reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR). Genes diferentes entre pacientes que desenvolvem HT em comparação com aqueles sem HT serão identificados por análise de variância ajustada para covariáveis ​​conforme descrito anteriormente. Um modelo de predição será desenvolvido usando os genes identificados. A capacidade do modelo genético desenvolvido para prever HT será comparada a outros fatores associados com HT, incluindo idade, gravidade do AVC, volume do infarto.

Pontos finais:

O endpoint primário do estudo é a taxa de HT radiológico incidente (novo ou progressivo). O desfecho secundário é a taxa de HT sintomático, definida como hemorragia intracerebral dentro e além do tecido cerebral infartado com PH > 1/3 do volume do infarto isquêmico (Classe 2 em HBC) associada à deterioração clínica (piora do escore NIHSS em ≥ 4 pontos) dentro de 30 dias após o início do tratamento. Outros desfechos secundários são AVC isquêmico recorrente dentro de 90 dias após a randomização, infartos subclínicos recorrentes no acompanhamento por TC 7±2 dias após o início da edoxabana, taxa de complicação hemorrágica sistêmica dentro de 90 dias após a randomização, NIHSS nos dias 7 e 90, pontuação mRS no dia 7 e 90, mRS favorável no dia 90 e mortalidade em 90 dias, qualidade de vida em 90 dias avaliada por (EQ-5D) e Escala Visual Analógica (VAS) e capacidade do RNA leucocitário de prever HT.

Os investigadores irão relatar eventos adversos graves (SAE) dentro do período do estudo usando eventos padronizados, resolução e códigos de associação, e eles serão relatados ao Conselho de Ética em Pesquisa Humana local.

Tamanho da amostra:

Com base em estudos abertos anteriores sobre o uso de DOAC em AVC agudo, a taxa de HT sintomática provavelmente é nula, e é por isso que fizemos disso um desfecho secundário. Anteriormente, demonstramos que a taxa de HT assintomática em estudos de imagem em série era menor que 3% em estudos baseados em TC e até 13% em estudos baseados em ressonância magnética. Não há dados relacionados à diferença nas taxas de HT assintomáticas em pacientes randomizados para início precoce versus tardio de DOAC. Nosso objetivo é determinar as taxas de eventos nesses dois grupos com precisão razoável.

Um tamanho de amostra de 150 pacientes, randomizados 2:1 (≤5 dias:6-14 dias) permitirá a detecção de uma taxa de hemorragia assintomática de 3% (95% CI 0,6-8,5%) no braço de tratamento precoce (n=100 ) e 4% (95% CI 0,5-13,7%) no braço de tratamento tardio (n=50). Assim, teremos largura de intervalo de confiança de no máximo 13,7%, permitindo precisão suficiente para demonstrar a segurança do tratamento precoce. A justificativa para adotar uma abordagem de randomização 2:1 é aumentar a precisão em torno da estimativa de segurança no braço de tratamento precoce, sem perder substancialmente o poder.