Lixiana Acute Stroke Evaluatie Registratie (LASER)

Studie hypothese:

Onderzoekers veronderstellen dat het starten van edoxaban binnen vijf dagen na een ischemische beroerte niet geassocieerd zal zijn met verhoogde HT-percentages, in vergelijking met patiënten bij wie de antistolling vertraagd is. Seriële beeldvorming met behulp van CT zal worden gebruikt om de snelheid van radiologische HT na initiatie van edoxaban te bepalen. Incident radiologische HT-percentages zullen worden beoordeeld als objectieve prestatiecriteria voor de veiligheid van vroege versus vertraagde edoxaban-start. Onderzoekers veronderstellen ook dat RNA dat tot expressie wordt gebracht in leukocyten op het moment van een beroerte het risico op HT kan stratificeren bij patiënten die worden behandeld met edoxaban. Onderzoekers zullen de frequentie van recidiverende ischemische beroerte beoordelen, maar erkennen dat eventuele verschillen tussen groepen alleen hypothesegenererend zullen zijn vanwege de kleine steekproefomvang.

Studieontwerp:

LASER is een gerandomiseerde, gecontroleerde, tweearmige, voor beoordelaars geblindeerde studie met parallelle groepen en een bijbehorend register. Patiënten met eerder bekende of nieuw gediagnosticeerde AF-gerelateerde ischemische beroerte binnen vijf dagen worden 2:1 gerandomiseerd naar vroege (≤ 5 dagen) of vertraagde (6-14 dagen) start met edoxaban. Ischemische beroerte wordt gedefinieerd als bewijs van acuut focaal herseninfarct bevestigd op CT/MRI en/of focale hypoperfusie/vatocclusie op multimodale CT, of door plotselinge focale en objectieve neurologische uitval (d.w.z. NIHSS ≥ 1) van veronderstelde ischemische oorsprong die > 24 aanhoudt uur. In totaal zullen honderdvijftig patiënten van een uitgebreid Canadees beroertecentrum worden ingeschreven. Patiënten die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd binnen vijf dagen na aanvang van de symptomen na baseline-beeldvorming. Patiënten met een spontane parenchymale bloeding (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) graad PH1 of PH2 op basis van beeldvorming komen niet in aanmerking voor randomisatie. Deze patiënten zullen worden opgenomen in het registergedeelte van LASER en de follow-up zal identiek zijn aan die in het onderzoek. De timing van de start van edoxaban bij deze patiënten wordt bepaald door de behandelend arts.

In aanmerking komende patiënten worden 2:1 gerandomiseerd volgens een open-label eenvoudige randomisatieprocedure tot vroege (≤ 5 dagen) of vertraagde (6-14 dagen) edoxaban-initiatie via een gecentraliseerd webgebaseerd randomisatieproces, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt University) . Na randomisatie naar vroege of uitgestelde armen zal de beslissing om de start van edoxaban binnen de specifieke arm te timen naar goeddunken van de behandelend arts zijn. De reden voor de specifieke timing van de behandeling, binnen het randomisatievenster, zal ook worden vastgelegd door de behandelend arts in elk geval te bevragen.

Alle gerandomiseerde patiënten zullen gedurende 90 dagen na de start van edoxaban worden gevolgd. Een score van de National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) zal worden beoordeeld bij baseline, 7 en 90 dagen na de start van edoxaban. Het functionele resultaat zal worden beoordeeld met een gemodificeerde Rankin Scale (mRS)-score bij baseline, 7 en 90 dagen na de start van edoxaban. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) zal worden uitgevoerd bij baseline en op dag 90 na de start van edoxaban. RNA zal worden gebruikt om het risico op HT te stratificeren. Het functionele resultaat na 90 dagen wordt gedichotomiseerd als gunstig (mRS-score 0-2) en ongunstig (mRS-score 3-6). De kwaliteit van leven wordt beoordeeld met de EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) en Visual Analog Scale (VAS) op dag 90.

Naast diagnostische beeldvorming zullen alle patiënten een niet-contrast, axiale CT-scan ondergaan bij baseline (binnen 24 uur na rekrutering van het onderzoek) en 7 ± 2 dagen na de start van edoxaban. Daarom zullen alle patiënten minimaal twee scans ondergaan (diagnostische en pre-randomisatie). In geval van klinische verslechtering zullen CT-scans worden herhaald. Het oorspronkelijke LASER-protocol omvatte MRI-acquisitie bij alle patiënten. Na diagnostische CT moesten alle patiënten een MRI ondergaan, inclusief diffusiegewogen beeldvorming (DWI om het acute infarctvolume te beoordelen), Fluid Attenuated Inverse Recovery (FLAIR om het volume van chronische infarcten en ischemische verandering in de witte stof te beoordelen) en susceptibility weighted imaging (SWI om de voor acute HT en chronische cerebrale microbloedingen) voorafgaand aan randomisatie. Kort na de start van de proef beperkten COVID-19-beperkingen echter de toegang tot onderzoeks-MRI-protocollen. Het protocol werd daarom gewijzigd en zowel de baseline- als dag 7-beeldvormingsgegevens zijn beperkt tot CT.

Administratieve structuur:

Casusrapportformulieren en gegevensbewaking zullen ter plaatse worden ingevuld. Alle beeldgegevens worden centraal gelezen in het Stroke Imaging Laboratory van de Universiteit van Alberta.

Procedures:

Gerandomiseerde patiënten zullen eenmaal daags worden behandeld met edoxaban 60 mg. De dosis edoxaban wordt verlaagd tot eenmaal daags 30 mg als een van de volgende kenmerken aanwezig is op het moment van randomisatie of tijdens het onderzoek: geschatte creatinineklaring (CrCl) van 30 tot 50 ml per minuut met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of lichaamsgewicht ≤ 60 kg. Voorafgaand aan de start van edoxaban zullen alle patiënten worden behandeld volgens de klinische zorgstandaard met behulp van plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia voor profylaxe van diepe veneuze trombose (DVT). Elke antitrombotische therapie voorafgaand aan randomisatie zal worden geregistreerd.

Beeldvormingsprocedures en analyse:

Geanonimiseerde dicom CT-gegevens zullen worden beoordeeld door twee onafhankelijke beoordelaars, blind voor de behandelingsgroep, op de aanwezigheid, het aantal en het totale volume van regio's met een infarct. Infarctvolumes zullen worden gemeten met behulp van planimetrische technieken. Elke HT, evenals andere intracraniale bloeding, gezien bij aanvang en dag 7 zal worden beoordeeld met behulp van de Heidelberg Bloedingsclassificatie (HBC). Incident HT gezien op follow-up CT-scan wordt gedefinieerd als nieuwe of progressieve HT. Progressieve HT wordt gedefinieerd als elke toename van de ernstgraad tussen de baseline- en follow-up-scan. Twee beoordelaars zullen de HT beoordelen aan de hand van de Heidelberg-criteria.

RNA-analyse:

Op het moment van de basislijn-CT wordt een bloedmonster in een PAXgene-buisje getrokken voor RNA-analyse. RNA zal worden geïsoleerd en gemeten door middel van RNA-sequencing en reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Genen die verschillen tussen patiënten die HT ontwikkelen in vergelijking met degenen zonder HT zullen worden geïdentificeerd door analyse van variantie gecorrigeerd voor covariaten zoals eerder beschreven. Met de geïdentificeerde genen zal een voorspellingsmodel worden ontwikkeld. Het vermogen van het ontwikkelde genmodel om HT te voorspellen, zal worden vergeleken met andere factoren die verband houden met HT, waaronder leeftijd, ernst van de beroerte en infarctvolume.

Eindpunten:

Het primaire onderzoekseindpunt is het aantal incidenten (nieuwe of progressieve) radiologische HT. Het secundaire eindpunt is de mate van symptomatische HT, gedefinieerd als intracerebrale bloeding binnen en buiten hersenweefsel met een infarct met een PH >1/3 van het volume van het ischemisch infarct (klasse 2 in HBC) geassocieerd met klinische verslechtering (verslechtering van de NIHSS-score met ≥ 4 punten) binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling. Andere secundaire eindpunten zijn recidiverende ischemische beroerte binnen 90 dagen na randomisatie, recidiverende subklinische infarcten bij follow-up CT 7 ± 2 dagen na start van edoxaban, percentage systemische hemorragische complicaties binnen 90 dagen na randomisatie, NIHSS op dag 7 en 90, mRS-score op dag 7 en 90, gunstige mRS op dag 90 en mortaliteit binnen 90 dagen, kwaliteit van leven na 90 dagen beoordeeld door (EQ-5D) en Visual Analog Scale (VAS), en het vermogen van leukocyten-RNA om HT te voorspellen.

Onderzoekers zullen ernstige ongewenste voorvallen (SAE) binnen de onderzoeksperiode melden met behulp van gestandaardiseerde gebeurtenis-, resolutie- en associatiecodes, en ze zullen worden gerapporteerd aan de plaatselijke Human Research Ethics Board.

Steekproefgrootte:

Op basis van eerdere open-label onderzoeken naar het gebruik van DOAC bij acute beroerte, is het aantal symptomatische HT waarschijnlijk nihil. Daarom hebben we dit tot een secundair eindpunt gemaakt. We hebben eerder aangetoond dat het percentage asymptomatische HT in seriële beeldvormende onderzoeken slechts 3% is in op CT gebaseerde onderzoeken en tot 13% in op MRI gebaseerde onderzoeken. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het verschil in asymptomatische HT-percentages bij patiënten gerandomiseerd naar vroege versus late DOAC-initiatie. Ons doel is om de gebeurtenispercentages in deze twee groepen met redelijke precisie te bepalen.

Een steekproef van 150 patiënten, gerandomiseerd 2:1 (≤5 dagen:6-14 dagen) zal detectie van een asymptomatisch bloedingspercentage van 3% (95% BI 0,6-8,5%) mogelijk maken in de vroege behandelingsarm (n=100 ) en 4% (95% BI 0,5-13,7%) in de arm met late behandeling (n=50). We hebben dus een betrouwbaarheidsintervalbreedte van maximaal 13,7%, wat voldoende precisie mogelijk maakt om de veiligheid van vroege behandeling aan te tonen. De grondgedachte voor het toepassen van een 2:1-randomiseringsbenadering is om de precisie rond de schatting van de veiligheid in de vroege behandelingsarm te vergroten, zonder substantieel power te verliezen.