Lixiana 급성 뇌졸중 평가 레지스트리 (LASER)

연구 가설:

연구자들은 허혈성 뇌졸중 5일 이내에 에독사반 개시가 항응고가 지연된 환자에 비해 증가된 HT 비율과 관련이 없을 것이라고 가정합니다. 에독사반 개시 후 방사선학적 HT의 비율을 결정하기 위해 CT를 사용한 일련의 이미징이 활용될 것입니다. 사건 방사선학적 HT 비율은 초기 대 지연된 에독사반 개시의 안전성에 대한 객관적인 성능 기준으로 평가될 것입니다. 연구자들은 또한 뇌졸중 시 백혈구에서 발현된 RNA가 에독사반으로 치료받은 환자에서 HT의 위험을 계층화할 수 있다고 가정합니다. 조사관은 재발성 허혈성 뇌졸중의 비율을 평가할 것이지만, 그룹 간의 차이는 실험 샘플 크기가 작기 때문에 가설이 생성된다는 것을 인식합니다.

연구 설계:

LASER는 관련 레지스트리가 있는 무작위 통제, 병렬 그룹, 양군, 평가자 맹검 시험입니다. 5일 이내에 이전에 알려졌거나 새로 진단된 AF 관련 허혈성 뇌졸중 환자는 2:1에서 조기(≤ 5일) 또는 지연된(6-14일) 에독사반 개시로 무작위 배정됩니다. 허혈성 뇌졸중은 CT/MRI에서 확인된 급성 국소 뇌경색 및/또는 다중 모드 CT에서 국소 저관류/혈관 폐색의 증거로 정의되거나, >24 지속되는 것으로 추정되는 허혈 기원의 갑작스러운 국소 및 객관적 신경학적 결손(즉, NIHSS ≥ 1)에 의해 정의됩니다. 시간. 종합적인 캐나다 뇌졸중 센터의 총 150명의 환자가 등록됩니다. 자격이 있는 환자는 기준 영상 촬영 후 증상 발병 후 5일 이내에 무작위 배정됩니다. 자발성 실질 출혈(PH)(기준 영상에서 유럽 협력 급성 뇌졸중 연구(ECASS) 등급 PH1 또는 PH2가 있는 환자는 무작위 배정에 적합하지 않습니다. 이 환자들은 LASER의 등록 부분에 포함되며 후속 조치는 임상 시험과 동일합니다. 이들 환자에서 에독사반 개시 시기는 치료 의사의 재량에 따른다.

적격 환자는 개방형 라벨 단순 무작위화 절차에 따라 중앙 집중식 웹 기반 무작위화 프로세스인 Research Electronic Data Capture(REDCap, Vanderbilt 대학)를 통해 조기(≤ 5일) 또는 지연된(6-14일) 에독사반 개시에 따라 2:1로 무작위 배정됩니다. . 조기 또는 지연된 군에 대한 무작위 배정 후, 특정 군 내에서 에독사반 개시 시기를 결정하는 것은 치료 의사의 재량에 따릅니다. 무작위 창 내에서 특정 치료 시기에 대한 이론적 근거는 각 사례에서 치료 의사를 조사하여 기록됩니다.

모든 무작위 환자는 에독사반 투여 개시 후 90일 동안 추적 관찰됩니다. NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale) 점수는 기준선, 에독사반 개시 후 7일 및 90일에 평가됩니다. 기능적 결과는 기준선에서 에독사반 개시 후 7일 및 90일에 수정된 랭킨 척도(mRS) 점수로 평가됩니다. 몬트리올 인지 평가(MoCA)는 기준선 및 에독사반 개시 후 90일째에 수행될 것이다. RNA는 HT의 위험을 계층화하는 데 사용됩니다. 90일째의 기능적 결과는 양호(mRS 점수 0-2) 및 비호의(mRS 점수 3-6)로 양분될 것입니다. 삶의 질은 90일에 EuroQol-5 Dimension(EQ-5D) 및 Visual Analog Scale(VAS)로 평가됩니다.

진단 영상 외에도 모든 환자는 기준선(연구 모집 후 24시간 이내) 및 에독사반 개시 후 7±2일에 비조영 축 CT 스캔을 받게 됩니다. 따라서 모든 환자는 최소 2회의 스캔(진단 및 사전 무작위배정)을 받게 됩니다. 임상 악화의 경우 CT 스캔을 반복합니다. 원래 LASER 프로토콜에는 모든 환자의 MRI 획득이 포함되었습니다. 진단 CT 후, 모든 환자는 확산 강조 영상(급성 경색 부피를 평가하기 위한 DWI), 유체 감쇠 역 회복(만성 경색 및 백질 허혈 변화량을 평가하기 위한 FLAIR) 및 감수성 강조 영상(평가하기 위한 SWI)을 포함한 MRI를 받았습니다. 급성 HT 및 만성 뇌 미세출혈의 경우) 무작위 배정 전. 그러나 시험 개시 직후 COVID-19 제한으로 인해 연구 MRI 프로토콜에 대한 액세스가 제한되었습니다. 따라서 프로토콜이 수정되었으며 기준선 및 7일차 이미징 데이터는 모두 CT로 제한됩니다.

관리 구조:

사례 보고서 양식 및 데이터 모니터링은 현장에서 완료됩니다. 모든 이미징 데이터는 University of Alberta의 Stroke Imaging Laboratory에서 중앙 집중식으로 판독됩니다.

절차:

무작위 환자는 에독사반 60mg을 1일 1회 투여한다. 에독사반 용량은 무작위 배정 시 또는 연구 중에 다음 특성 중 하나라도 나타나는 경우 1일 1회 30mg으로 감소합니다: Cockcroft-Gault 방정식 또는 체중을 사용하여 분당 30~50ml의 추정 크레아티닌 청소율(CrCl) ≤ 60kg. 에독사반을 시작하기 전에 모든 환자는 심부 정맥 혈전증(DVT) 예방을 위해 항혈소판제 및 항응고제를 사용하여 임상 치료 표준에 따라 치료를 받습니다. 무작위화 이전의 임의의 항혈전 요법이 기록될 것이다.

이미징 절차 및 분석:

익명화된 dicom CT 데이터는 경색이 있는 영역의 존재, 수 및 총 부피에 대해 치료군에 대해 눈가림된 2명의 독립적인 평가자에 의해 평가될 것입니다. 경색 체적은 면적 측정 기술을 사용하여 측정됩니다. 베이스라인 및 7일째에 보이는 다른 두개내 출혈뿐만 아니라 모든 HT는 하이델베르그 출혈 분류(HBC)를 사용하여 등급이 매겨집니다. 후속 CT 스캔에서 보이는 사건 HT는 신규 또는 진행성 HT로 정의됩니다. 점진적 HT는 기준 스캔과 후속 스캔 사이의 심각도 등급의 증가로 정의됩니다. 두 명의 평가자가 하이델베르그 기준을 사용하여 HT를 평가합니다.

RNA 분석:

기본 CT 시점에 RNA 분석을 위해 혈액 샘플을 PAXgene 튜브로 채취합니다. RNA는 분리되고 RNA 시퀀싱 및 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 측정됩니다. HT가 없는 환자와 비교하여 HT가 발병하는 환자 사이에 다른 유전자는 이전에 설명한 공변량에 대해 조정된 분산 분석에 의해 식별됩니다. 확인된 유전자를 사용하여 예측 모델을 개발할 것입니다. HT를 예측하는 개발된 유전자 모델의 능력은 연령, 뇌졸중 심각도, 경색 부피를 포함하는 HT와 관련된 다른 요인과 비교될 것입니다.

끝점:

1차 연구 종점은 사고율(신규 또는 진행성) 방사선학적 HT입니다. 2차 종점은 임상적 악화(NIHSS 점수가 4 이상으로 악화됨)와 관련된 허혈성 경색(HBC의 클래스 2) 부피의 1/3을 초과하는 PH를 갖는 경색된 뇌 조직 내부 및 그 너머의 뇌내 출혈로 정의되는 증상성 HT의 비율입니다. 점) 치료 개시일로부터 30일 이내 다른 2차 종점은 무작위배정 90일 이내의 재발성 허혈성 뇌졸중, 에독사반 개시 후 7±2일에 추적 CT에서 재발성 무증상 경색, 무작위배정 90일 이내의 전신성 출혈 합병증 비율, 7일 및 90일의 NIHSS, mRS 점수입니다. 7일 및 90일째, 90일째 유리한 mRS 및 90일 이내 사망률, (EQ-5D) 및 시각적 아날로그 척도(VAS)로 평가되는 90일째 삶의 질, 및 HT를 예측하는 백혈구 RNA의 능력.

조사자는 표준화된 사건, 해결 및 연관 코드를 사용하여 연구 기간 내에 심각한 부작용(SAE)을 보고하고 지역 인간 연구 윤리 위원회에 보고됩니다.

표본의 크기:

급성 뇌졸중에서 DOAC 사용에 대한 이전의 공개 라벨 연구를 기반으로 증상이 있는 HT의 비율은 없을 가능성이 높으며, 이것이 우리가 이것을 2차 종점으로 만든 이유입니다. 우리는 이전에 일련의 영상 연구에서 무증상 HT 비율이 CT 기반 연구에서 3%, MRI 기반 연구에서 최대 13%임을 입증했습니다. 초기 대 후기 DOAC 개시로 무작위 배정된 환자의 무증상 HT 비율의 차이와 관련된 데이터는 없습니다. 우리의 목표는 합리적인 정밀도로 이 두 그룹의 이벤트 비율을 결정하는 것입니다.

150명의 환자 샘플 크기, 무작위 2:1(≤5일:6-14일)은 초기 치료군(n=100)에서 3%(95% CI 0.6-8.5%)의 무증상 출혈률을 감지할 수 있습니다. ) 및 후기 치료군(n=50)에서 4%(95% CI 0.5-13.7%). 따라서 우리는 최대 13.7%의 신뢰구간 너비를 갖게 되어 조기 치료의 안전성을 입증하기에 충분한 정밀도를 허용합니다. 2:1 무작위화 접근법을 채택하는 이유는 실질적으로 힘을 잃지 않으면서 조기 치료 부문에서 안전성 추정치 주변의 정확도를 높이는 것입니다.