Registro di valutazione dell'ictus acuto di Lixiana (LASER)

Ipotesi di studio:

I ricercatori ipotizzano che l'inizio di edoxaban entro cinque giorni dall'ictus ischemico non sarà associato ad un aumento dei tassi di HT, rispetto ai pazienti in cui l'anticoagulazione è ritardata. L'imaging seriale mediante TC verrà utilizzato per determinare il tasso di HT radiologico dopo l'inizio di edoxaban. I tassi di HT radiologica incidente saranno valutati come criteri oggettivi di prestazione per la sicurezza dell'inizio precoce rispetto a quello ritardato di edoxaban. I ricercatori ipotizzano inoltre che l'RNA espresso nei leucociti al momento dell'ictus possa stratificare il rischio di HT nei pazienti trattati con edoxaban. Gli investigatori valuteranno il tasso di ictus ischemico ricorrente, ma riconosceranno che eventuali differenze tra i gruppi genereranno ipotesi solo a causa della piccola dimensione del campione di prova.

Disegno dello studio:

LASER è uno studio randomizzato controllato, a gruppi paralleli, a due bracci, valutatore in cieco con un registro associato. I pazienti con ictus ischemico correlato a FA precedentemente noto o di nuova diagnosi entro cinque giorni saranno randomizzati 2:1 all'inizio precoce (≤ 5 giorni) o ritardato (6-14 giorni) di edoxaban. L'ictus ischemico sarà definito come evidenza di infarto cerebrale focale acuto confermato alla TC/MRI e/o ipoperfusione focale/occlusione vasale alla TC multimodale, o da improvvisi deficit neurologici focali e oggettivi (cioè NIHSS ≥ 1) di presunta origine ischemica persistente > 24 ore. Verrà arruolato un totale di centocinquanta pazienti provenienti da un centro ictus canadese completo. I pazienti idonei saranno randomizzati entro cinque giorni dall'insorgenza dei sintomi dopo l'imaging basale. I pazienti con emorragia parenchimale spontanea (PH) (European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) grado PH1 o PH2 sull'imaging basale non saranno idonei per la randomizzazione. Questi pazienti saranno inclusi nella porzione di registro di LASER e il follow-up sarà identico a quello dello studio. La tempistica di inizio del trattamento con edoxaban in questi pazienti sarà a discrezione del medico curante.

I pazienti idonei saranno randomizzati 2: 1 seguendo una semplice procedura di randomizzazione in aperto per l'inizio precoce (≤ 5 giorni) o ritardato (6-14 giorni) di edoxaban tramite un processo di randomizzazione centralizzato basato sul web, Research Electronic Data Capture (REDCap, Vanderbilt University) . Dopo la randomizzazione ai bracci precoci o ritardati, la decisione di programmare l'inizio di edoxaban all'interno del braccio specifico sarà a discrezione del medico curante. Il razionale per la tempistica specifica del trattamento, all'interno della finestra di randomizzazione, sarà registrato anche esaminando il medico curante in ciascun caso.

Tutti i pazienti randomizzati saranno seguiti per 90 giorni dopo l'inizio di edoxaban. Un punteggio della National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) sarà valutato al basale, 7 e 90 giorni dopo l'inizio di edoxaban. L'esito funzionale sarà valutato con un punteggio della scala Rankin modificata (mRS) al basale, 7 e 90 giorni dopo l'inizio di edoxaban. La valutazione cognitiva di Montreal (MoCA) verrà eseguita al basale e il giorno 90 dopo l'inizio di edoxaban. L'RNA verrà utilizzato per stratificare il rischio di HT. L'esito funzionale a 90 giorni sarà dicotomizzato come favorevole (punteggio mRS 0-2) e sfavorevole (punteggio mRS 3-6). La qualità della vita sarà valutata con la dimensione EuroQol-5 (EQ-5D) e la scala analogica visiva (VAS) al giorno 90.

Oltre all'imaging diagnostico, tutti i pazienti verranno sottoposti a una scansione TC assiale senza mezzo di contrasto al basale (entro 24 ore dall'arruolamento nello studio) e 7±2 giorni dopo l'inizio dello studio con edoxaban. Pertanto, tutti i pazienti avranno un minimo di due scansioni (diagnostica e pre-randomizzazione). In caso di deterioramento clinico, le scansioni TC verranno ripetute. Il protocollo LASER originale includeva l'acquisizione della risonanza magnetica in tutti i pazienti. Dopo la TC diagnostica, tutti i pazienti dovevano essere sottoposti a risonanza magnetica, compresa l'imaging pesata in diffusione (DWI per valutare il volume dell'infarto acuto), il recupero inverso attenuato dai fluidi (FLAIR per valutare i volumi dell'infarto cronico e del cambiamento ischemico della sostanza bianca) e l'imaging ponderato per la suscettibilità (SWI per valutare per HT acuta e microsanguinamenti cerebrali cronici) prima della randomizzazione. Poco dopo l'inizio della sperimentazione, tuttavia, le restrizioni COVID-19 hanno limitato l'accesso ai protocolli di ricerca MRI. Il protocollo è stato quindi modificato e i dati di imaging sia al basale che al giorno 7 sono limitati alla TC.

Struttura amministrativa:

I moduli di segnalazione dei casi e il monitoraggio dei dati saranno completati in loco. Tutti i dati di imaging verranno letti centralmente presso lo Stroke Imaging Laboratory dell'Università di Alberta.

Procedure:

I pazienti randomizzati saranno trattati con edoxaban 60 mg una volta al giorno. La dose di edoxaban sarà ridotta a 30 mg una volta al giorno se una delle seguenti caratteristiche è presente al momento della randomizzazione o durante lo studio: clearance della creatinina stimata (CrCl) da 30 a 50 ml al minuto utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o il peso corporeo ≤ 60 chilogrammi. Prima dell'inizio di edoxaban, tutti i pazienti saranno trattati secondo lo standard clinico di cura utilizzando antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti per la profilassi della trombosi venosa profonda (TVP). Verrà registrata qualsiasi terapia antitrombotica prima della randomizzazione.

Procedure e analisi di imaging:

I dati anonimizzati dicom CT saranno valutati da due valutatori indipendenti, in cieco rispetto al gruppo di trattamento, per la presenza, il numero e il volume totale delle regioni con infarto. I volumi dell'infarto saranno misurati mediante tecniche planimetriche. Qualsiasi HT, così come altre emorragie intracraniche, osservate al basale e al giorno 7 saranno classificate utilizzando la classificazione del sanguinamento di Heidelberg (HBC). L'HT incidente osservato alla TAC di follow-up è definito come HT nuovo o progressivo. L'HT progressiva sarà definita come qualsiasi aumento del grado di gravità tra la linea di base e la scansione di follow-up. Due valutatori valuteranno l'HT utilizzando i criteri di Heidelberg.

Analisi dell'RNA:

Un campione di sangue verrà prelevato in una provetta PAXgene per l'analisi dell'RNA al momento della TC basale. L'RNA sarà isolato e misurato mediante sequenziamento dell'RNA e reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR). I geni differenti tra i pazienti che sviluppano HT rispetto a quelli senza HT saranno identificati mediante analisi della varianza aggiustata per le covariate come precedentemente descritto. Un modello predittivo sarà sviluppato utilizzando i geni identificati. La capacità del modello genetico sviluppato di predire l'HT sarà confrontata con altri fattori associati all'HT tra cui l'età, la gravità dell'ictus, il volume dell'infarto.

Endpoint:

L'endpoint primario dello studio è il tasso di HT radiologico incidente (nuovo o progressivo). L'endpoint secondario è il tasso di HT sintomatico, definito come emorragia intracerebrale all'interno e oltre il tessuto cerebrale infartuato con PH >1/3 del volume dell'infarto ischemico (Classe 2 in HBC) associato a deterioramento clinico (peggioramento del punteggio NIHSS di ≥ 4 punti) entro 30 giorni dall'inizio del trattamento. Altri endpoint secondari sono ictus ischemico ricorrente entro 90 giorni dalla randomizzazione, infarti subclinici ricorrenti alla TC di follow-up a 7±2 giorni dall'inizio di edoxaban, tasso di complicanze emorragiche sistemiche entro 90 giorni dalla randomizzazione, NIHSS al giorno 7 e 90, punteggio mRS al giorno 7 e 90, mRS favorevole al giorno 90 e mortalità entro 90 giorni, qualità della vita a 90 giorni valutata mediante (EQ-5D) e Visual Analog Scale (VAS) e capacità dell'RNA leucocitario di predire l'HT.

Gli investigatori segnaleranno gli eventi avversi gravi (SAE) durante il periodo di studio utilizzando codici di evento, risoluzione e associazione standardizzati e verranno segnalati al Comitato etico della ricerca umana locale.

Misura di prova:

Sulla base di precedenti studi in aperto sull'uso di DOAC nell'ictus acuto, è probabile che il tasso di HT sintomatico sia nullo, motivo per cui abbiamo reso questo un endpoint secondario. Abbiamo precedentemente dimostrato che il tasso di HT asintomatico negli studi di imaging seriale è inferiore al 3% negli studi basati sulla TC e fino al 13% negli studi basati sulla risonanza magnetica. Non ci sono dati relativi alla differenza nei tassi asintomatici di HT nei pazienti randomizzati all'inizio precoce rispetto a quello tardivo di DOAC. Il nostro obiettivo è determinare i tassi di eventi in questi due gruppi con ragionevole precisione.

Una dimensione del campione di 150 pazienti, randomizzati 2:1 (≤5 giorni:6-14 giorni) consentirà di rilevare un tasso di emorragia asintomatica del 3% (IC 95% 0,6-8,5%) nel braccio di trattamento precoce (n=100 ) e 4% (IC 95% 0,5-13,7%) nel braccio di trattamento tardivo (n=50). Pertanto, avremo un'ampiezza dell'intervallo di confidenza di un massimo del 13,7%, consentendo una precisione sufficiente per dimostrare la sicurezza del trattamento precoce. Il razionale per l'adozione di un approccio di randomizzazione 2:1 è quello di aumentare la precisione intorno alla stima della sicurezza nel braccio di trattamento precoce, senza sostanzialmente perdere potere.